Il tumore al pancreas è tra le forme di cancro più letali, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 13%. Questa elevata mortalità è dovuta alla diagnosi tardiva e alla capacità del tumore di resistere alle terapie.
Un nuovo studio condotto dalle Università di Verona, Glasgow e dal Botton-Champalimaud Pancreatic Cancer Centre ha individuato un fattore chiave in questa resistenza: il DNA extracromosomico (ecDNA).
DNA extracromosomico e sopravvivenza del tumore
I ricercatori hanno scoperto che alcune cellule del tumore pancreatico possiedono copie extra di geni oncogenici, come Myc, su frammenti di DNA circolare situati al di fuori dei cromosomi. Questi elementi genetici, detti ecDNA, permettono alle cellule tumorali di modificare rapidamente l’espressione genica, adattarsi all’ambiente ostile e aumentare la loro aggressività.
“Il tumore al pancreas è definito un ‘killer silenzioso’ perché viene rilevato spesso in fase avanzata”, spiega Peter Bailey, direttore della Ricerca Traslazionale al Botton-Champalimaud Pancreatic Cancer Centre. “Il nostro studio dimostra che l’ecDNA ha un ruolo chiave nell’elevata plasticità delle cellule tumorali”.
L’ecDNA e la variabilità genetica del tumore
Secondo la co-prima autrice Elena Fiorini dell’Università di Verona, le cellule tumorali possono avere decine o centinaia di copie di Myc grazie all’ecDNA, conferendo loro un vantaggio di crescita. “Questo fenomeno rappresenta una strategia di adattamento: le cellule con livelli elevati di Myc prosperano in alcune condizioni, mentre altre con meno copie si adattano meglio ad ambienti diversi”, spiega Daniel Schreyer, co-primo autore dell’Università di Glasgow.
Questa eterogeneità rende difficile il trattamento del tumore pancreatico, poiché bersagliare una sola popolazione di cellule non è sufficiente per eradicare il cancro, contribuendo alla resistenza terapeutica.
Organoidi e studio dell’ecDNA
Per analizzare il ruolo dell’ecDNA, gli scienziati hanno utilizzato organoidi tumorali derivati da pazienti con malattia in fase iniziale. Questi modelli tridimensionali riproducono fedelmente la genetica del tumore originale e permettono di osservare la variabilità dell’ecDNA in condizioni reali.
“Abbiamo notato che, anche quando due pazienti presentavano Myc su ecDNA, la struttura del DNA circolare era diversa, causando variazioni nell’espressione del gene”, afferma Fiorini. Inoltre, rimuovendo fattori di crescita essenziali, come i segnali Wnt, gli organoidi con ecDNA hanno dimostrato una maggiore autosufficienza. “Le cellule con livelli elevati di Myc riuscivano a sopravvivere senza supporto esterno”, aggiunge Antonia Malinova, co-prima autrice dell’Università di Verona.
Conseguenze cliniche e nuove strategie terapeutiche
L’aumento dell’ecDNA si associa a un comportamento più aggressivo delle cellule tumorali, che diventano meno organizzate e più invasive.
“La rapidità con cui questi cerchi di DNA possono comparire o scomparire rende il tumore estremamente dinamico”, afferma Vincenzo Corbo, docente all’Università di Verona.
Tuttavia, mantenere alti livelli di Myc ha un costo biologico: eccessiva espressione può causare danni al DNA, costringendo le cellule tumorali a bilanciare rischi e benefici. “Questo sfida l’idea che più Myc sia sempre vantaggioso per la sopravvivenza tumorale”, spiega Corbo.
L’ecDNA è presente solo nel 15% dei campioni analizzati, ma questo sottogruppo potrebbe essere particolarmente aggressivo e resistente alla terapia. Bloccare o eliminare l’ecDNA potrebbe offrire nuove opportunità terapeutiche, spingendo le cellule tumorali verso un punto critico.
“Se riuscissimo a forzare le cellule a esprimere Myc a livelli insostenibili o a impedire loro di mantenere l’ecDNA, potremmo renderle vulnerabili”, conclude Corbo.
Implicazioni per il futuro della ricerca oncologica
Lo studio dimostra che la plasticità genomica del tumore pancreatico è maggiore del previsto. “Sapevamo che l’ambiente tumorale poteva influenzare le cellule, ma non immaginavamo che il segnale Wnt potesse agire direttamente sul DNA”, osserva Bailey. Questo livello di adattamento potrebbe diventare un nuovo bersaglio per trattamenti innovativi.
Con l’incidenza del tumore al pancreas in crescita, comprendere il ruolo dell’ecDNA potrebbe aprire nuove strade per individuare precocemente il tumore e sviluppare terapie più efficaci, migliorando la sopravvivenza dei pazienti.
