Anni fa i ricercatori del Bambino Gesù avevano dimostrato l’esistenza di cardiopatie congenite in questi pazienti
ROMA – Sul numero di gennaio, la rivista American Journal of Medical Genetics presenta i risultati di uno studio che ha coinvolto Maria Cristina Digilio e Bruno Dallapiccola dell’Ospedale Bambino Gesù e il Centro di Genetica Umana di Charleroi e dell’Università Cattolica di Lovanio, che ha portato all’identificazione di un gene responsabile della sindrome di Kabuki. Questa malattia rara, identificata per la prima volta 30 anni or sono, è una delle più peculiari tra le sindromi dismorfiche, caratterizzata da alterazioni del viso, ritardo psicomotorio medio-moderato, alterazioni scheletriche e, come dimostrato una decina di anni fa da una ricerca svolta nel nostro Ospedale, cardiopatie congenite consistenti, in un terzo dei casi, dalla coartazione dell’aorta. La sindrome prende il nome dall’allungamento e dall’eversione del terzo esterno della palpebra inferiore, che conferisce agli occhi un aspetto reminiscente di quello prodotto dal trucco negli attori del teatro giapponese Kabuki.
Il primo gene-malattia, MLL2, è stato identificato nel 2010, ma le sue mutazioni spiegano solo il 50-75 per cento dei casi. Questo nuovo studio ha utilizzato l’analisi esomica su 30 pazienti risultati negativi per le mutazioni in MLL2 ed ha identificato in tre bambini la perdita di una piccola porzione del braccio corto del cromosoma X, contenente il gene KDM6A. In un caso la delezione riguardava non solo questo gene, ma anche le regioni fiancheggianti, compresi tre altri geni a funzione non ancora nota. In questo caso il fenotipo clinico appariva più grave. Negli altri due casi le delezioni erano intrageniche e rimuovevano porzioni variabili di KDM6A. Questo gene-malattia codifica per una demetilasi istonica che interagisce con MLL2, in accordo con l’evidenza che la sindrome di Kabuki correla con una disfunzione di questa via metabolica. KDM6A è uno dei geni dell’X che sfugge all’inattivazione. Tuttavia, nei primi due casi, di sesso femminile, l’inattivazione del cromosoma X non era casuale e, di fatto, la maggior parte delle loro cellule mostravano l’inattivazione dell’X deleto. Questo studio ha pertanto permesso di identificare un nuovo meccanismo responsabile della sindrome di Kabuki, rendendo disponibile un nuovo test per la diagnosi dei pazienti. E’ tuttavia chiaro, dai dati già acquisiti, che l’eterogeneità genetica della malattia va oltre quella associata ai geni MLL2 e KDM6A. Sarà necessario in prospettiva stabilire quale percentuale della sindrome sia spiegata dal nuovo gene e se i pazienti eterozigoti per mutazioni in geni diversi presentino caratteristiche cliniche nosologicamente distinte.