I messaggi pro-tumorigenici riprogrammano la funzione mitocondriale nelle cellule normali per promuovere la migrazione e l’invasione
“È risaputo che le cellule tumorali ‘parlano’ sempre con le cellule normali vicine e questo è importante per promuovere la progressione del cancro”, ha detto l’autore principale dello studio Dario C. Altieri, presidente e CEO di Wistar, direttore dell’Istituto per il cancro Center e il Robert & Penny Fox Distinguished Professor. “Come ciò accada e quali segnali vengono trasferiti da una cellula all’altra sono ancora questioni aperte. Una migliore comprensione di questo processo può darci importanti indizi su come i tumori dirottano le cellule normali vicine per promuovere la recidiva della malattia”.
Stando ad uno studio dell’Istituto Wistar, le cellule del cancro al seno, affamate di ossigeno, inviano messaggi che inducono cambiamenti oncogeni nelle cellule epiteliali normali circostanti. Questi messaggi sono confezionati in particelle chiamate vescicole extracellulari (EV) e riprogrammano la forma e la posizione mitocondriali all’interno delle cellule normali riceventi per promuovere in ultima analisi la morfogenesi dei tessuti deregolamentati. Questi risultati sono stati pubblicati su Developmental Cell.
Per i loro studi, il team di Altieri ha coltivato cellule di cancro al seno in un ambiente a basso tenore di ossigeno per imitare una condizione nota come ipossia, che è un segno distintivo del microambiente che circonda la maggior parte dei tumori solidi, e ha studiato gli EV rilasciati da queste cellule.
I veicoli elettrici sono minuscole strutture racchiuse in un doppio strato di membrana e rilasciate dalla maggior parte delle cellule per trasferire diverse molecole e informazioni ad altre cellule. In quanto tali, le vescicole sono un importante mezzo di comunicazione intercellulare. In questo studio, i ricercatori si sono concentrati su piccoli veicoli elettrici (sEV) di dimensioni comprese tra 30 e 150 nm.
Per sezionare gli effetti degli sEV prodotti dalle cellule tumorali sulle normali cellule vicine, i ricercatori hanno incubato cellule epiteliali mammarie normali con sEV rilasciati da cellule mantenute in ipossia. Hanno osservato un aumento della capacità delle normali cellule riceventi di migrare in coltura, che a sua volta era correlato a una ridistribuzione dei loro mitocondri alla periferia cellulare. Ciò è coerente con il ruolo svolto dai mitocondri nel supportare la motilità cellulare, precedentemente descritto dal laboratorio Altieri.
Oltre alla modulazione del comportamento mitocondriale, il team di ricerca ha scoperto che la sEV rilasciata dalle cellule ipossiche del cancro al seno ha indotto importanti cambiamenti nell’espressione genica nelle cellule riceventi normali, con l’attivazione di molteplici percorsi di motilità cellulare, organizzazione citoscheletrica e contatto cellula-cellula . Inoltre, le cellule trattate con sEV hanno mostrato una riduzione della morte cellulare e un aumento delle risposte pro-infiammatorie.
Altieri e colleghi hanno continuato a identificare Integrin-Linked Kinase (ILK) come il principale componente di segnalazione confezionato in sEV, responsabile sia dei cambiamenti mitocondriali che dell’aumentata migrazione delle cellule riceventi.
A sua volta, l’attivazione della segnalazione ILK ha influenzato profondamente la morfogenesi dei tessuti normali. Utilizzando modelli di cellule 3-D del normale sviluppo della ghiandola mammaria, il team ha osservato che l’esposizione a sEV da cellule cancerose ipossiche ha causato un’interruzione generale della normale architettura della ghiandola mammaria e ha indotto molteplici tratti di trasformazione oncogenica, inclusi cambiamenti morfologici, proliferazione cellulare deregolata, ridotta morte cellulare e comparsa di marcatori di transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), un processo che conferisce mobilità alle cellule tumorali e la capacità di migrare dal sito primario.
Cos’è il Wistar Institute
Il Wistar Institute è un leader internazionale nella ricerca biomedica con competenze speciali in cancro, immunologia, ricerca sulle malattie infettive e sviluppo di vaccini. Fondato nel 1892 come primo istituto di ricerca biomedica indipendente senza scopo di lucro negli Stati Uniti, Wistar detiene la prestigiosa designazione di Cancer Center dal National Cancer Institute dal 1972. L’Istituto lavora attivamente per garantire che i progressi della ricerca si spostino rapidamente dal laboratorio alla clinica possibile. Il team di sviluppo aziendale di Wistar si dedica ad accelerare la traduzione delle scoperte di Wistar in farmaci innovativi e soluzioni sanitarie attraverso licenze, start-up e collaborazioni creative.
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