L’analisi del DNA tumorale circolante aiuta a riconoscere alcune forme di resistenza e a orientare le scelte terapeutiche nel carcinoma mammario ormonopositivo HER2-negativo
Un prelievo di sangue può fornire informazioni utili per scegliere una terapia oncologica. Nel tumore della mammella ormonopositivo HER2-negativo avanzato, la biopsia liquida permette di ricercare alterazioni genetiche che possono influenzare la risposta ai farmaci. Il suo valore clinico consiste nel collegare le caratteristiche molecolari della malattia a opzioni terapeutiche sostenute da studi scientifici.
La prima linea: terapia endocrina e inibitori di CDK4/6
Per molte pazienti con malattia metastatica, il trattamento iniziale si basa sull’associazione tra terapia endocrina e inibitori di CDK4/6, come ribociclib, palbociclib o abemaciclib. La prima contrasta lo stimolo degli ormoni sulle cellule tumorali; i secondi bloccano proteine che regolano la divisione cellulare.
Ormonopositivo significa che il tumore esprime recettori per gli ormoni, soprattutto gli estrogeni. HER2-negativo indica invece che non presenta un’iperespressione della proteina HER2 o un’amplificazione del relativo gene. La scelta del trattamento dipende anche dalle condizioni cliniche e dalle terapie già ricevute.
Che cos’è la biopsia liquida
La biopsia liquida è un esame che, attraverso un prelievo di sangue, consente di analizzare materiale di origine tumorale. In questo contesto, nel plasma si ricercano frammenti di DNA tumorale circolante, indicati con la sigla ctDNA.
Il prelievo è poco invasivo, ma l’analisi richiede tecniche molecolari specialistiche e test validati. Può fornire informazioni aggiornate su alcune alterazioni del tumore e, quando clinicamente utile, essere ripetuta durante il percorso di cura. La sua utilità dipende dalla possibilità che il risultato orienti una decisione terapeutica.
ESR1: quando il tumore sviluppa resistenza
Il gene ESR1 contiene le istruzioni per produrre il recettore degli estrogeni. Alcune sue mutazioni possono rendere questo recettore attivo anche in assenza dello stimolo ormonale, favorendo la resistenza soprattutto agli inibitori dell’aromatasi, farmaci che riducono la produzione di estrogeni.
Queste alterazioni possono emergere o diventare predominanti nel corso del trattamento. Per questo, un’analisi effettuata anni prima sul tumore iniziale potrebbe non descrivere la situazione attuale. Le raccomandazioni ASCO indicano la ricerca delle mutazioni di ESR1 alla progressione della malattia durante la terapia endocrina, privilegiando l’analisi del DNA circolante.
Elacestrant: le evidenze dello studio EMERALD
Tra le opzioni per i tumori con mutazione attivante di ESR1 figura elacestrant, un farmaco orale che blocca e favorisce la degradazione del recettore degli estrogeni.
Nell’Unione europea è indicato in monoterapia per donne in postmenopausa e uomini con carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, progredito dopo almeno una linea di terapia endocrina comprendente un inibitore di CDK4/6. La selezione richiede l’identificazione della mutazione nel plasma mediante un test validato.
Nello studio di fase III EMERALD, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, nel gruppo con mutazioni di ESR1 la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 3,8 mesi con elacestrant, rispetto a 1,9 mesi con la terapia endocrina standard.
Capivasertib e fulvestrant: lo studio CAPItello-291
Un altro esempio di trattamento guidato dai biomarcatori riguarda le alterazioni dei geni PIK3CA, AKT1 e PTEN, coinvolti nei segnali che regolano crescita e sopravvivenza delle cellule.
Capivasertib inibisce le proteine AKT ed è utilizzato insieme a fulvestrant, una terapia endocrina che agisce sul recettore degli estrogeni. L’indicazione europea riguarda pazienti adulti con carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, con almeno una delle alterazioni previste, dopo recidiva o progressione durante o dopo una terapia endocrina.
Nello studio di fase III CAPItello-291, pubblicato sul New England Journal of Medicine, nel gruppo con alterazioni di questa via la mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 7,3 mesi con capivasertib e fulvestrant, rispetto a 3,1 mesi con placebo e fulvestrant. In questo studio la caratterizzazione delle alterazioni è stata effettuata sul tessuto tumorale: plasma e tessuto conservano quindi ruoli complementari nella profilazione molecolare.
Come interpretare i risultati e i limiti del test
La sopravvivenza libera da progressione misura il tempo fino al peggioramento della malattia o al decesso. I valori riportati descrivono gruppi di pazienti e non rappresentano una previsione individuale dell’aspettativa di vita.
Anche la biopsia liquida ha limiti: una quantità molto bassa di DNA tumorale nel sangue può impedire di rilevare un’alterazione presente. Un risultato negativo non esclude quindi sempre la presenza della mutazione e può richiedere un approfondimento sul tessuto, quando disponibile e appropriato. I risultati molecolari si integrano con la valutazione clinica, gli esami radiologici e le altre caratteristiche della malattia.
Una scelta terapeutica più informata
La biopsia liquida contribuisce a una medicina di precisione capace di seguire l’evoluzione del tumore. La presenza di una mutazione aiuta a individuare possibili opzioni, mentre la decisione finale considera anche trattamenti precedenti, velocità di progressione, condizioni generali, effetti avversi e preferenze della persona.
Il beneficio concreto è una scelta terapeutica più informata, con l’obiettivo di prolungare il controllo della malattia e preservare la qualità di vita.
