Nuove prospettive per le terapie. Uno studio della Cleveland Clinic, coordinato da Feixiong Cheng e pubblicato su Nature Neuroscience, identifica nel gene EPHX2 un possibile bersaglio terapeutico contro la neurodegenerazione. I risultati ottenuti su cellule umane e modelli animali aprono nuove prospettive, ma sono ancora necessarie sperimentazioni cliniche.
La ricerca sull’Alzheimer compie un nuovo passo verso la comprensione dei meccanismi biologici che possono proteggere il cervello dalla neurodegenerazione. Un gruppo internazionale di ricercatori, coordinato da Feixiong Cheng della Cleveland Clinic, negli Stati Uniti, ha individuato una variante genetica associata a una riduzione del rischio di sviluppare la malattia.
Lo studio, pubblicato l’8 ottobre 2026 sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Neuroscience, identifica nel gene EPHX2 un possibile obiettivo per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche. La scoperta suggerisce che intervenire sui processi infiammatori e metabolici del cervello potrebbe rappresentare una strada complementare alle terapie attualmente rivolte contro le proteine amiloide e tau.
Il ruolo del gene EPHX2 nella malattia di Alzheimer
L’Alzheimer è la forma più comune di demenza e si caratterizza per il progressivo deterioramento della memoria, delle capacità cognitive e dell’autonomia personale.
Tra i principali processi patologici figurano l’accumulo della proteina beta-amiloide, le alterazioni della proteina tau e la neuroinfiammazione, una risposta immunitaria che, quando diventa persistente, può contribuire al danneggiamento delle cellule nervose.
Il gene EPHX2 contiene le istruzioni per produrre un enzima chiamato epossido idrolasi solubile, coinvolto nel metabolismo di alcune molecole lipidiche che partecipano alla regolazione dell’infiammazione.
I ricercatori hanno identificato una variante denominata p.Arg287Gln, associata a livelli inferiori della proteina EPHX2 e a una riduzione del rischio di Alzheimer nelle popolazioni analizzate.
Questo risultato indica che una minore attività della proteina potrebbe esercitare un effetto protettivo sui neuroni.
Chi ha condotto la ricerca: il gruppo di Feixiong Cheng
Lo studio, intitolato Alzheimer’s disease target and drug discovery by leveraging multiomics and electronic health data, è stato coordinato da Feixiong Cheng, ricercatore della Cleveland Clinic.
Tra i primi autori figurano Yuan Hou, Yichen Li e Pengyue Zhang, che hanno contribuito allo sviluppo di un approccio integrato basato su genetica, biologia molecolare e analisi dei dati sanitari.
Il gruppo ha combinato informazioni provenienti da studi genetici su larga scala, analisi multiomiche, modelli cellulari e dati clinici per individuare bersagli farmacologici potenzialmente utili.
L’indagine ha identificato 19 bersagli terapeutici prioritari in popolazioni di ascendenza europea e 7 in popolazioni di ascendenza africana, evidenziando anche l’importanza delle differenze genetiche nello sviluppo della medicina di precisione.
Gli esperimenti sui neuroni umani e gli organoidi cerebrali
Uno degli aspetti più interessanti dello studio riguarda la verifica sperimentale degli effetti della variante genetica.
I ricercatori hanno utilizzato neuroni ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte e organoidi cerebrali, strutture tridimensionali coltivate in laboratorio che riproducono alcuni aspetti del tessuto nervoso umano.
Nei modelli esaminati, la variante protettiva è risultata associata a una diminuzione della proteina tau fosforilata, uno dei principali indicatori molecolari della patologia.
Attraverso tecniche di editing genetico, gli scienziati hanno inoltre osservato modificazioni dei processi cellulari coinvolti nella sopravvivenza e nella differenziazione neuronale.
Questi risultati rafforzano l’ipotesi che EPHX2 possa contribuire direttamente ai meccanismi della neurodegenerazione.
Un farmaco sperimentale migliora le capacità cognitive nei modelli animali
La ricerca ha esaminato anche una possibile strategia farmacologica.
Gli scienziati hanno somministrato a modelli murini di Alzheimer un composto sperimentale denominato EC5026, capace di inibire l’attività dell’enzima EPHX2.
Il trattamento ha prodotto risultati incoraggianti:
- Riduzione di alcuni indicatori dell’accumulo di beta-amiloide.
- Diminuzione dei processi neuroinfiammatori.
- Miglioramento delle prestazioni cognitive nei test sperimentali.
- Modificazioni favorevoli di alcuni processi cellulari coinvolti nella funzione neuronale.
È importante precisare che questi risultati sono stati ottenuti in modelli animali. Non dimostrano ancora l’efficacia del farmaco nei pazienti con Alzheimer.
Analizzati i dati sanitari di oltre 111 mila pazienti
Un ulteriore elemento innovativo riguarda l’utilizzo dei dati sanitari elettronici.
Il gruppo ha analizzato informazioni relative a 111.680 pazienti con decadimento cognitivo lieve, cercando associazioni tra l’utilizzo di farmaci già disponibili e la successiva comparsa della malattia di Alzheimer.
Sono emerse associazioni statistiche potenzialmente interessanti per dodici medicinali, tra cui trazodone e baclofene.
Tuttavia, si tratta di risultati osservazionali, che non dimostrano un rapporto di causa-effetto. Non costituiscono quindi un’indicazione per utilizzare questi farmaci nella prevenzione dell’Alzheimer.
Verso una medicina di precisione contro le demenze
La scoperta della variante protettiva di EPHX2 potrebbe contribuire allo sviluppo di terapie più personalizzate.
La possibilità di individuare specifici profili genetici potrebbe, in futuro, aiutare a riconoscere i pazienti maggiormente predisposti a beneficiare di determinati trattamenti.
L’obiettivo non sarebbe soltanto contrastare l’accumulo delle proteine patologiche, ma intervenire contemporaneamente sui meccanismi infiammatori, metabolici e vascolari coinvolti nella malattia.
La strada verso l’applicazione clinica rimane lunga. Saranno necessari studi sull’uomo per verificare sicurezza, efficacia e possibili effetti collaterali degli inibitori di EPHX2.
La ricerca della Cleveland Clinic rappresenta comunque un contributo significativo: dimostra come l’integrazione tra genetica, biologia sperimentale e analisi dei dati possa individuare nuovi bersagli farmacologici per una delle più importanti sfide della medicina contemporanea.
