L’Università di Udine ha individuato il ruolo di PADI1 e PADI3 nel ridurre l’efficacia dei farmaci anti-KRAS. La ricerca coordinata da Eros Di Giorgio apre nuove prospettive per una strategia combinata, ancora in fase preclinica
L’Università di Udine ha identificato un meccanismo che aiuta alcune cellule del tumore al pancreas e del tumore al colon con mutazioni di KRAS a resistere alle terapie mirate. Al centro della scoperta ci sono due enzimi, PADI1 e PADI3, che sostengono la sopravvivenza e il metabolismo delle cellule tumorali, limitando l’efficacia dei farmaci diretti contro questo bersaglio molecolare.
La ricerca è stata condotta dal gruppo di Biochimica del Dipartimento di Medicina dell’ateneo friulano, coordinato da Eros Di Giorgio. I risultati suggeriscono che bloccare contemporaneamente KRAS e i meccanismi controllati dai due enzimi potrebbe potenziare il trattamento e contrastare lo sviluppo di resistenze.
La strategia resta sperimentale: saranno necessari ulteriori studi prima di un’eventuale applicazione nei pazienti.
KRAS e tumori: perché le terapie possono perdere efficacia
Quando presenta determinate mutazioni attivatrici, il gene KRAS favorisce segnali che sostengono la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali. Le sue alterazioni rappresentano un bersaglio rilevante nella ricerca sui tumori del pancreas e del colon-retto.
Lo sviluppo di farmaci capaci di inibire KRAS ha aperto nuove possibilità per l’oncologia di precisione. Uno degli ostacoli principali, però, è la capacità del tumore di adattarsi: alcune cellule riescono ad attivare meccanismi di sopravvivenza che riducono progressivamente la risposta al trattamento.
È questo il problema affrontato dai ricercatori di Udine, che hanno cercato di comprendere quali processi permettano alle cellule tumorali di resistere al blocco di KRAS.
PADI1 e PADI3: come aiutano le cellule tumorali a sopravvivere
Lo studio ha identificato nei due enzimi PADI1 e PADI3 una componente dei meccanismi di adattamento. La loro attività contribuisce a mantenere le funzioni cellulari necessarie alla sopravvivenza del tumore anche durante il trattamento con gli inibitori di KRAS.
L’obiettivo diventa quindi intervenire su due fronti: bloccare il bersaglio oncogenico e ostacolare i processi che consentono alla cellula tumorale di sopravvivere alla terapia.
Negli esperimenti, l’inibizione delle PADI associata ai farmaci anti-KRAS ha aumentato l’attività antitumorale e ripristinato la sensibilità al trattamento in cellule resistenti. I risultati sono stati osservati in modelli cellulari bidimensionali e tridimensionali e in modelli preclinici in vivo. Il lavoro è stato pubblicato su Cell Reports, con il titolo PADI-dependent mitochondrial adaptation drives resistance to KRAS inhibitors.
Eros Di Giorgio: una possibilità per prolungare l’efficacia dei farmaci
La resistenza ai trattamenti rappresenta una difficoltà particolarmente rilevante per tumori aggressivi come l’adenocarcinoma pancreatico.
Secondo Eros Di Giorgio, la strategia individuata potrebbe offrire un nuovo approccio per potenziare e prolungare l’efficacia delle terapie anti-KRAS. Il punto centrale è intervenire sui meccanismi di adattamento che consentono alle cellule malate di continuare a sopravvivere nonostante il trattamento.
Il progetto si è sviluppato nell’arco di cinque anni, con il sostegno della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e di Worldwide Cancer Research, organizzazione scozzese che finanzia la ricerca oncologica internazionale.
Una domanda di brevetto per sviluppare il trattamento sperimentale
I risultati hanno portato al deposito di una domanda di brevetto, con il supporto del Dipartimento di Medicina e dell’Università di Udine.
Il passaggio successivo sarà trasformare la scoperta di laboratorio in una possibile applicazione terapeutica. Serviranno l’ottimizzazione dei composti e il completamento degli studi preclinici necessari a valutarne le prospettive di sviluppo.
Il gruppo sta cercando investitori e partner industriali per sostenere queste attività e porre, in futuro, le basi per un’eventuale sperimentazione clinica.
L’efficacia e la sicurezza della combinazione nei pazienti devono ancora essere dimostrate. La ricerca individua una vulnerabilità da approfondire, con l’obiettivo di ampliare le possibilità terapeutiche contro i tumori caratterizzati da mutazioni attivatrici di KRAS.
I ricercatori coinvolti nella scoperta
Accanto a Eros Di Giorgio, il gruppo comprende Francesca Agostini, Enrico Carlassara, Ylenia Cortolezzis, Francesca D’Este, Lavinia De Pino, Mariachiara Gani, Zahraa Othman, Raffaella Picco, Erna Tintor, Vanessa Tolotto, Luca Triboli e Valentina Rapozzi.
Ne fa parte anche Luigi Xodo, tra i pionieri della ricerca sulle terapie anti-KRAS in Friuli Venezia Giulia.
