Una fragilità genetica delle cellule tumorali potrebbe aprire la strada a farmaci più selettivi. Efficacia e sicurezza nei pazienti restano da dimostrare
Una perdita di materiale genetico può diventare il tallone d’Achille di alcune cellule tumorali. Un gruppo guidato dal Weill Cornell Medicine, con Lukas E. Dow e la prima autrice Jill Zimmerman, ha individuato questa vulnerabilità e sviluppato una molecola per sfruttarla. Il lavoro, pubblicato il 2 novembre 2026 su Nature Chemical Biology, riguarda una nuova strategia per colpire la via WNT, coinvolta nella crescita di diversi tumori.
Perché la via WNT è un bersaglio difficile
La via WNT è un sistema di segnali cellulari: quando diventa eccessivamente attivo può sostenere lo sviluppo del cancro. Questa alterazione è particolarmente frequente nei tumori del colon-retto ed è presente anche in altri tumori, compresi quelli della mammella. Bloccarla, però, può danneggiare anche i tessuti sani.
La nuova strategia prende di mira due enzimi, TNKS1 e TNKS2, capaci di svolgere funzioni in parte sovrapponibili. Alcune cellule tumorali perdono il gene TNKS1, completamente o in parte, e diventano più dipendenti da TNKS2. Inibirlo selettivamente potrebbe quindi colpirle lasciando alle cellule sane l’altra risorsa disponibile.
La molecola TDI-012804 e i risultati in laboratorio
I ricercatori hanno sviluppato TDI-012804, un composto che nei saggi biochimici inibisce TNKS2 circa 30 volte più potentemente rispetto a TNKS1. Questo dato descrive la selettività tra i due enzimi: non significa un’efficacia antitumorale trenta volte superiore.
Il composto ha ridotto l’attività WNT e frenato la crescita in modelli sensibili con perdita di TNKS1. Gli esperimenti hanno incluso cellule e organoidi, colture tridimensionali che riproducono alcune caratteristiche dei tessuti. I modelli con TNKS1 conservato sono risultati meno sensibili.
Una prospettiva di cura ancora preclinica
Il risultato non dimostra l’esistenza di una terapia efficace o priva di effetti collaterali nell’uomo. Nel lavoro originale gli autori segnalano che i primi tentativi di trovare una formulazione adatta alla somministrazione del composto negli animali non hanno avuto successo. La sicurezza della molecola resta quindi da definire.
La prospettiva riguarda inoltre tumori con precise caratteristiche molecolari: l’iperattività di WNT, da sola, non basta a dimostrare che un tumore risponderà a questa strategia. La perdita di TNKS1 rappresenta la vulnerabilità individuata dallo studio.
Il gruppo punta ora a composti con proprietà farmacologiche migliori, da sottoporre a ulteriori verifiche precliniche prima di un eventuale passaggio alla sperimentazione sui pazienti.
