Uno studio italiano identifica due microRNA trasportati dalle vescicole tumorali che modificano il comportamento dei macrofagi. Bloccandoli in laboratorio, i ricercatori hanno recuperato caratteristiche associate alla risposta antitumorale. Nuove prospettive di ricerca per comprendere la resistenza all’immunoterapia
Il tumore della prostata può indebolire le difese immunitarie attraverso messaggi molecolari che viaggiano nel sangue. Una ricerca italiana ha individuato due microRNA, miR-302a-5p e miR-367-3p, capaci di orientare i macrofagi verso uno stato più tollerante nei confronti della neoplasia. Interferire con questi segnali ha permesso, negli esperimenti di laboratorio, di recuperare alcune caratteristiche delle cellule immunitarie associate al contrasto del tumore.
La scoperta aiuta a comprendere uno dei meccanismi che possono contribuire alla limitata risposta del carcinoma prostatico all’immunoterapia. La possibilità di trasformarla in un trattamento efficace per i pazienti dovrà essere verificata.
Il lavoro, pubblicato sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, nasce dalla collaborazione tra Università degli Studi Link, Istituto di Farmacologia Traslazionale del CNR, IRCCS LIFE Santa Lucia, Sapienza Università di Roma e Policlinico Umberto I.
Tra i responsabili scientifici figurano Giuseppina Catanzaro, Valerio Chiurchiù e Valeria Panebianco.
Perché il tumore della prostata risponde poco all’immunoterapia
L’immunoterapia punta a favorire la capacità del sistema immunitario di riconoscere e contrastare le cellule tumorali. Nel carcinoma della prostata incontra spesso un ambiente poco favorevole all’attivazione di una risposta efficace, definito microambiente tumorale “freddo”.
Un ruolo rilevante è svolto dai macrofagi, cellule immunitarie capaci di cambiare comportamento in risposta ai segnali ricevuti. Per descrivere questa plasticità, i ricercatori distinguono caratteristiche di tipo M1, associate a una risposta infiammatoria e antitumorale, e caratteristiche di tipo M2, legate alla riparazione dei tessuti e alla regolazione dell’immunità.
Si tratta di orientamenti funzionali, con numerose condizioni intermedie. Il tumore può sfruttare questa flessibilità, favorendo stati cellulari che attenuano la risposta delle difese.
Due microRNA viaggiano nelle vescicole extracellulari
Al centro dello studio ci sono le vescicole extracellulari, minuscole strutture delimitate da una membrana che trasportano materiale biologico tra le cellule.
Negli esperimenti, le cellule tumorali prostatiche hanno rilasciato vescicole arricchite di miR-302a-5p e miR-367-3p. Questi microRNA sono brevi molecole di RNA che contribuiscono a regolare l’attività dei geni. Trasportati dalle vescicole, possono modificare il programma funzionale dei macrofagi, favorendo caratteristiche immunoregolatorie di tipo M2.
Anche le vescicole isolate dal plasma dei pazienti hanno riprodotto questo effetto. Riducendo il contenuto dei due microRNA nelle vescicole prodotte dalle cellule tumorali, i ricercatori hanno osservato uno spostamento verso caratteristiche di tipo M1.
Lo studio su 79 persone e il legame con il grado tumorale
La ricerca ha coinvolto 79 persone sottoposte ad accertamenti per sospetto tumore della prostata al Policlinico Umberto I: 59 hanno ricevuto una diagnosi di carcinoma e 20 avevano una biopsia negativa. Si tratta di una coorte osservazionale reclutata in un unico centro.
Dal sangue sono stati isolati i monociti, precursori dei macrofagi, che sono stati poi fatti maturare in laboratorio. Nei campioni dei pazienti con tumore, i macrofagi così ottenuti mostravano una maggiore propensione ad assumere caratteristiche di tipo M2. Questo orientamento risultava associato al grado istologico della neoplasia.
Il dato suggerisce che segnali circolanti possano condizionare i precursori immunitari. Gli autori precisano, però, che gli esperimenti non dimostrano che l’intero programma di riprogrammazione sia già presente nei monociti mentre circolano nell’organismo.
Il blocco dei microRNA recupera caratteristiche antitumorali
Per verificare il ruolo delle due molecole, il gruppo ha utilizzato inibitori basati sulla tecnologia LNA, Locked Nucleic Acid: brevi sequenze di acidi nucleici modificate per legarsi ai microRNA bersaglio e ostacolarne l’attività.
Il blocco combinato di miR-302a-5p e miR-367-3p ha riportato i macrofagi derivati dai pazienti verso caratteristiche di tipo M1, anche nei campioni associati a tumori di grado elevato.
È una prova sperimentale della possibilità di intervenire sul meccanismo. Il recupero di marcatori e funzioni cellulari dovrà essere collegato, attraverso ulteriori studi, a un’effettiva capacità di controllare il tumore.
Biopsia liquida: le possibili applicazioni future
La presenza di questi segnali nel sangue rende interessante la prospettiva della biopsia liquida, cioè l’analisi di materiale biologico circolante per ottenere informazioni sulla malattia.
Secondo Giuseppina Catanzaro, professoressa associata dell’Università Link, individuare questo codice molecolare potrebbe aiutare in futuro a riconoscere i pazienti candidabili a strategie di riprogrammazione cellulare da affiancare alle terapie disponibili.
Occorre però validare questa possibilità: lo studio non introduce un nuovo esame del sangue già utilizzabile per diagnosticare il tumore o prevedere la risposta all’immunoterapia.
Dalla scoperta in laboratorio alle terapie
La prospettiva è sviluppare interventi capaci di raggiungere le cellule bersaglio e modificarne il comportamento in modo selettivo. Serviranno studi in vivo, verifiche di sicurezza e sistemi adeguati per veicolare gli inibitori. Il lavoro fornisce una dimostrazione del meccanismo biologico, mentre la sua applicabilità terapeutica resta da stabilire.
Valerio Chiurchiù, primo ricercatore del CNR-IFT e responsabile di laboratorio presso l’IRCCS LIFE Santa Lucia, sottolinea la necessità di questo percorso: «Si tratta di un avvio promettente, non della fine».
La ricerca offre un bersaglio molecolare da approfondire per comprendere e, potenzialmente, contrastare l’immunosoppressione nel tumore della prostata. L’effetto sull’efficacia delle immunoterapie nei pazienti resta una domanda aperta.
Lo studio: T. Raia, M. Pecoraro, A. Matteocci, V. Ceci et al., “Liquid biopsy identifies tumor-derived mir-302/367 cluster as a macrophage-reprogramming axis sustaining immune cold prostate cancer”, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, pubblicato online il 20 ottobre 2026. DOI: 10.1186/s13046-026-03856-7.
