La sindrome di Leigh è una rara e grave malattia genetica neurodegenerativa appartenente al gruppo delle patologie mitocondriali. Colpisce prevalentemente i bambini nei primi mesi o anni di vita ed è causata da mutazioni genetiche che compromettono il corretto funzionamento dei mitocondri, le strutture cellulari responsabili della produzione di energia.
Dal punto di vista biologico, la malattia è caratterizzata da un difetto della fosforilazione ossidativa, il processo attraverso cui le cellule producono ATP, la principale molecola energetica dell’organismo. Quando questo sistema non funziona correttamente, i tessuti con maggiore richiesta energetica — in particolare cervello, muscoli e sistema respiratorio — risultano gravemente compromessi.
I sintomi principali includono:
- ritardo nello sviluppo psicomotorio
- perdita progressiva delle capacità motorie
- debolezza muscolare
- difficoltà respiratorie
- crisi metaboliche ricorrenti
- alterazioni neurologiche progressive
Nei casi più severi la patologia può portare a un rapido deterioramento neurologico e, purtroppo, alla morte nei primi anni di vita. Fino a oggi non esisteva una terapia in grado di modificare il decorso della malattia, ma solo trattamenti di supporto.
Una nuova ricerca internazionale pubblicata su Cell
Una nuova speranza arriva da uno studio internazionale pubblicato sulla rivista scientifica Cell, che apre prospettive terapeutiche concrete per la sindrome di Leigh.
La ricerca è stata coordinata da Alessandro Prigione dell’Università di Düsseldorf e ha visto un contributo significativo anche dall’Italia grazie al lavoro di Dario Brunetti, ricercatore presso il Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell’Università degli Studi di Milano e dell’Istituto Neurologico Carlo Besta, e Emanuela Bottani, docente di farmacologia dell’Università di Verona.
Il progetto è stato sviluppato nell’ambito del consorzio europeo CureMILS, finanziato con 2,4 milioni di euro dall’European Joint Programme on Rare Diseases (EJPRD), coinvolgendo numerosi centri di ricerca in Europa e negli Stati Uniti.
Medicina traslazionale e modelli cellulari dei pazienti
Uno degli elementi più innovativi dello studio è stato l’utilizzo di un approccio di medicina traslazionale, che integra ricerca di base, modelli sperimentali avanzati e applicazioni cliniche.
I ricercatori hanno utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) ottenute da cellule cutanee dei pazienti affetti dalla sindrome. Queste cellule sono state riprogrammate e trasformate in progenitori neuronali, ricreando in laboratorio un modello realistico della malattia.
Questo sistema ha permesso di osservare direttamente:
- i difetti metabolici delle cellule malate
- le alterazioni nello sviluppo del sistema nervoso
- i meccanismi cellulari alla base della patologia
Su queste cellule è stato eseguito uno screening ad alta capacità di oltre 5.600 farmaci riposizionabili, cioè molecole già approvate per altri utilizzi clinici.
Sildenafil: un farmaco già noto che potrebbe cambiare la terapia
Tra i candidati più promettenti emersi dallo screening figurano gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), in particolare il sildenafil, un farmaco già utilizzato in ambito clinico per altre indicazioni terapeutiche.
I risultati hanno mostrato che il sildenafil è in grado di:
- migliorare il metabolismo energetico delle cellule affette
- correggere difetti della funzione mitocondriale
- ripristinare programmi di sviluppo neuronale alterati
Gli effetti positivi sono stati osservati anche in modelli avanzati di organoidi cerebrali, strutture tridimensionali coltivate in laboratorio che mimano lo sviluppo del cervello umano.
Dalla ricerca di laboratorio ai modelli animali
Dopo i risultati ottenuti nei modelli cellulari, gli scienziati hanno proseguito la sperimentazione su modelli animali della malattia.
Il trattamento con sildenafil è stato testato su:
- modelli murini di sindrome di Leigh
- modelli suini di malattia, sviluppati dall’azienda biotech Avantea
In entrambi i casi il farmaco ha dimostrato di:
- migliorare il fenotipo della malattia
- aumentare la funzionalità neurologica
- prolungare significativamente la sopravvivenza
Questi risultati hanno fornito la base scientifica per passare alla fase successiva di sperimentazione clinica.
I primi risultati nei pazienti
Sulla base delle evidenze sperimentali, il sildenafil è stato somministrato a un piccolo gruppo di pazienti affetti da sindrome di Leigh nell’ambito di un uso individuale compassionevole.
I risultati preliminari hanno evidenziato:
- buona tollerabilità del trattamento
- miglioramento delle funzioni motorie
- maggiore resistenza alle crisi metaboliche
Secondo i ricercatori, questi dati rappresentano la prima evidenza clinica di un possibile trattamento capace di modificare la malattia.
Il riconoscimento dell’EMA e i prossimi studi clinici
L’importanza dei risultati è stata riconosciuta anche a livello regolatorio: l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha già attribuito al sildenafil la Orphan Drug Designation per la sindrome di Leigh.
Questo status è riservato ai farmaci destinati a malattie rare e consente di accelerare i processi di sviluppo e approvazione.
Sono attualmente in corso nuovi studi clinici su un numero più ampio di pazienti per valutare in modo più approfondito sicurezza ed efficacia del trattamento.
Un modello per lo sviluppo rapido di terapie per malattie rare
Secondo i ricercatori Emanuela Bottani e Dario Brunetti, il valore dello studio va oltre la singola patologia:
“Questo lavoro dimostra come un approccio integrato che combina modelli cellulari umani, modelli animali avanzati e osservazioni cliniche possa accelerare l’identificazione di terapie per malattie rare gravi.”
Il metodo utilizzato rappresenta infatti un modello replicabile per lo sviluppo rapido di terapie per altre malattie genetiche e mitocondriali, un ambito in cui le opzioni terapeutiche restano ancora limitate.
Finanziamenti e collaborazioni scientifiche
La ricerca è stata sostenuta da numerosi enti e programmi di finanziamento dedicati alle malattie rare, tra cui:
- European Joint Programme for Rare Diseases (EJPRD)
- Fondazione Telethon
- Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB)
- Fondazione Mariani
- Associazione di pazienti Mitocon
Il lavoro dimostra come la collaborazione internazionale tra università, istituti clinici e organizzazioni di ricerca possa accelerare lo sviluppo di nuove terapie per patologie fino ad oggi prive di trattamento.
