Attraverso l’utilizzo di un metodo innovativo basato sull’Intelligenza Artificiale, i ricercatori del MIT hanno individuato una classe di composti in grado di eliminare il batterio meticillino-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)
Questo microrganismo rappresenta una seria minaccia per la salute, causando infatti oltre 10.000 decessi ogni anno negli Stati Uniti.
Come descritto in un recente studio pubblicato sulla rivista Nature, i composti identificati sono stati in grado di sradicare il MRSA sia in colture in vitro che in modelli animali di infezione. Ciò che rende particolarmente interessante il potenziale di questi composti come farmaci è la loro bassa tossicità verso le cellule umane.
Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di analizzare il metodo di apprendimento del modello di deep learning utilizzato a tal fine, individuando in modo dettagliato le caratteristiche di tali composti in grado di debellare il batterio. Queste conoscenze possono essere importanti per lo sviluppo di strategie per progettare ulteriori farmaci che possano migliorare ulteriormente l’efficacia dei composti identificati.
“Il nostro studio ha avuto l’intuizione di utilizzare i modelli di apprendimento per comprendere come queste molecole potrebbero diventare efficaci antibiotici. Questo approccio offre un’efficiente struttura di ricerca in termini di risorse, tempo e meccaniche, in modo innovativo dal punto di vista chimico. James Collins, professore di ingegneria e scienza medica presso Terrmeer Institute of Medical and Science (IMES) e il Dipartimento di ingegneria biologica del MIT, ha affermato che questo lavoro rappresenta un importante passo avanti in questo campo.
Gli autori principali dello studio sono Felix Wong, postdoc presso l’IMES e il Broad Institute del MIT e Harvard e Erica Zheng, ex studentessa laureata della Harvard Medical School.
Il Progetto Antibiotici-AI al MIT, guidato da Collins, ha come obiettivo la scoperta di nuovi antibiotici efficaci contro sette tipi differenti di batteri mortali, nell’arco di sette anni.
Tra le infezioni più gravi causate dai batteri da combattere, spicca MRSA, che ogni anno infetta oltre 80.000 persone negli Stati Uniti, provocando infezioni della pelle e polmonite, e in casi gravi, sepsi potenzialmente mortali.”
Negli ultimi anni, Collins e il team della Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (Jameel Clinic) presso il MIT hanno implementato il deep learning per la ricerca di nuovi antibiotici. Grazie al loro lavoro, sono stati individuati potenziali farmaci contro l’Acinetobacter baumannii, un batterio spesso presente negli ospedali, e numerosi altri farmaci batteri-resistenti.
Questi composti sono stati selezionati mediante modelli di deep learning che si sono addestrati ad individuare le strutture chimiche correlate all’attività antimicrobica. Successivamente, questi modelli sono stati utilizzati per esaminare milioni di composti e generare previsioni riguardo quelli con una forte attività antimicrobica.
Queste ricerche si sono dimostrate molto fruttuose, tuttavia un limite di questo approccio risiede nel fatto che i modelli risultano essere delle “scatole nere”. In altre parole, non è possibile conoscere le caratteristiche su cui il modello basa le proprie previsioni. Se gli studiosi fossero in grado di comprenderne il funzionamento, sarebbe più facile individuare o progettare ulteriori antibiotici.
“Con il presente studio, ci siamo proposti di aprire la scatola nera”, afferma Wong. “Questi modelli utilizzano un numero elevato di calcoli che ricreano le connessioni neurali, ma nessuno conosce esattamente cosa accade sotto il cofano.”
Inizialmente, i ricercatori hanno adoperato un modello di deep learning addestrato su un vasto insieme di dati. Per raggiungere questo obiettivo, hanno creato un insieme di dati di addestramento testando l’efficacia di circa 39.000 composti contro il batterio MRSA, successivamente, hanno introdotto tali informazioni, insieme alle informazioni sulle strutture chimiche dei composti, all’interno del modello.
Come spiega Wong: “È possibile rappresentare qualsiasi molecola come struttura chimica e determinare se tale struttura sia antimicrobica o meno. Il modello è stato addestrato su numerose istanze come questa. Di conseguenza, quando si presenta una nuova molecola con diverse disposizioni di atomi e legami, il modello è in grado di dichiarare la probabilità di antimicrobicità di tale composto”.
I ricercatori hanno adottato l’algoritmo di ricerca ad albero di Monte Carlo per capire come il modello stesse effettuando le proprie previsioni. Tale algoritmo è stato precedentemente utilizzato per migliorare la spiegabilità di altri modelli di deep learning, come AlphaGo. Grazie a questo algoritmo, il modello non solo stima l’efficacia antimicrobica di ciascuna molecola, ma può anche fornire previsioni sulle sottostrutture della molecola che probabilmente rappresentano tale attività.
Il risultato finale è un’attività antibiotica potente e di grande impatto per la ricerca medica.
Per raffinare ulteriormente il gruppo di farmaci candidati, gli studiosi hanno allenato altri tre modelli di deep learning per predire se i composti fossero tossici per tre diversi tipi di cellule umane. Unendo questi dati alle previsioni sull’attività antimicrobica, gli studiosi hanno poi identificato alcuni composti che erano in grado di eliminare i microbi senza avere effetti indesiderati per l’organismo umano.
Grazie all’utilizzo di questa raccolta di modelli, gli studiosi hanno esaminato circa 12 milioni di composti, tutti presenti in commercio. Da questo insieme, i modelli hanno individuato composti appartenenti a cinque classi molecolari diverse, che si prevede fossero attivi contro l’MRSA.
Gli studiosi hanno comprato circa 280 composti e li hanno testati contro il ceppo di MRSA coltivato in laboratorio, riuscendo a identificare due molecole, appartenenti alla stessa classe, che sembravano essere antibiotici ad alto potenziale. Inoltre, nei test effettuati su due modelli animali diversi, uno per un’infezione cutanea e l’altro per un’infezione sistemica da MRSA, ciascuna di queste due molecole ha ridotto la popolazione di MRSA di un fattore dieci.
Gli esperimenti condotti hanno dimostrato che i composti, attraverso un meccanismo di interruzione del gradiente elettrochimico attraverso le membrane cellulari, sono in grado di uccidere i batteri. Questo effetto è particolarmente rilevante per le funzioni cellulari essenziali che richiedono il mantenimento del gradiente, come la produzione di ATP.
Nel corso delle analisi, il laboratorio di Collins ha identificato un antibiotico promettente, l’alicina, che sembra funzionare mediante un meccanismo simile, ma è specifico per batteri Gram-negativi a causa delle loro pareti cellulari sottili. Tuttavia, poiché il MRSA è un batterio Gram-positivo con pareti cellulari più spesse, l’alicina risulta inefficace su di esso.
In merito alla scoperta di una nuova classe strutturale di antibiotici mirati ai patogeni Gram-positivi, il dottor Wong sottolinea che l’effetto è selettivo nel dissipare la forza motrice dei protoni nei batteri. L’azione della molecola è mirata alle membrane cellulari batteriche in modo che non causi danni significativi alle membrane umane.
Grazie all’utilizzo del deep learning, il loro approccio ha svelato questa nuova classe di antibiotici, che non risulta tossica verso le cellule umane. I risultati di questa ricerca sono altamente promettenti per lo sviluppo di nuovi farmaci efficaci ed innocui contro patogeni Gram-positivi.
I ricercatori hanno condiviso le loro scoperte con l’organizzazione no-profit Phare Bio, fondata da Collins e altri eminenti protagonisti del progetto Antibiotics-AI.
L’entità no-profit, ora, prevede di scandagliare a fondo le proprietà chimiche e il potenziale uso clinico di questi composti. Nel frattempo, il laboratorio di Collins si affanna a progettare ulteriori farmaci candidati sulla base dei risultati emersi dal nuovo studio, oltre a sfruttare i modelli nel tentativo di disarmare altre tipologie di batteri nocivi.
“Stiamo già impiegando approcci analoghi, basati su sottostrutture chimiche, per ideare composti ex-novo e, ovviamente, potremmo facilmente adottare questo stesso approccio fuori dagli schemi per svelare nuove classi di antibiotici efficaci contro diversi patogeni”, afferma con convinzione Wong.
Oltre al MIT, Harvard e al Broad Institute, le istituzioni che collaborano alla pubblicazione sono Integrated Biosciences, Inc., il Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering e il Leibniz Institute of Polymer Research di Dresda, in Germania. La ricerca è stata finanziata dalla James S. McDonnell Foundation, dall’Istituto nazionale americano per le allergie e le malattie infettive, dalla Fondazione nazionale svizzera per la scienza, dal programma Banting Fellowships, dalla Fondazione Volkswagen, dalla Defense Threat Reduction Agency, dal National Institutes of Health degli Stati Uniti, e il Broad Institute. Il progetto Antibiotics-AI è finanziato da Audacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation, Wyss Foundation e un donatore anonimo.
