Un nuovo studio dell’Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) in collaborazione con la Sissa (Scuola internazionale superiore di studi avanzati) fa luce sul funzionamento dello spliceosoma.
Un complesso sistema cellulare, composto da proteine e RNA, responsabile di un processo di “taglia e cuci” con il quale si opera la sintesi proteica. Difetti nel suo funzionamento sono coinvolti in più di 200 malattie. Lo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista Journal of the American Chemical Society, che gli ha anche dedicato la copertina
Una ricerca basata su simulazioni al computer dell’Istituto officina dei materiali del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Cnr-Iom), condotto in collaborazione con la Sissa – Scuola internazionale studi superiori avanzati e pubblicato su Journal Of the American Chemical Society, ha permesso di spiegare il funzionamento dello “spliceosoma”, un importante “macchinario biologico” per la vita cellulare. Affinché avvenga la sintesi proteica, un gene (cioè una sequenza di DNA) viene inizialmente copiato su una molecola denominata RNA messaggero o mRNA, a sua volta incaricata di trasportare l’informazione contenuta nel DNA ad altri apparati cellulari, che danno inizio alla sintesi proteica. Tuttavia, l’RNA messaggero che viene copiato dal gene è in una forma prematura e deve seguire alcuni passaggi prima di poter essere utilizzato.
“Nei geni le informazioni utili alla sintesi di proteine sono contenute in sequenze chiamate esoni, intervallate da lunghi tratti che non contengono tali informazioni, gli introni. Questi devono essere quindi tagliati via, con un meccanismo chiamato splicing. Una volta rimossi gli introni, gli esoni devono essere ricuciti tra loro, in modo da avere un filamento di mRNA maturo e contenente tutte le informazioni necessarie per sintetizzare le proteine. Qui entra in gioco lo spliceosoma, un complesso macromolecolare composto da centinaia di proteine che agisce come un sarto che, tagliando e cucendo, regola questo meccanismo cellulare”, spiega Alessandra Magistrato del Cnr-Iom e coordinatrice del progetto.
Il minimo errore in questo processo può alterare l’informazione, avendo ripercussioni gravi per la salute dell’uomo. I difetti di splicing, sono infatti responsabili di circa 200 malattie tra cui almeno 33 tipi di tumori. “Il nuovo studio spiega, a livello atomistico, come avvengono i complicati cambiamenti strutturali dello spliceosoma necessari a posizionare introni ed esoni nella posizione ottimale per effettuare lo splicing”, prosegue la ricercatrice. “Ciò avviene attraverso uno scambio di segnali tra le diverse parti proteiche che compongono il sistema”.
“Tutte le proteine che compongono lo spliceosoma comunicano tra loro per poter agire in modo coordinato e regolare accuratamente il processo di taglia e cuci. In pratica, tramite piccoli riarrangiamenti locali, si innesca uno scambio di segnali che si propaga progressivamente tra proteine adiacenti, fino a coprire grandi distanze”, spiega Andrea Saltalamacchia della Sissa e primo autore dello studio. “Visto il coinvolgimento di questo sistema in numerose patologie umane, comprendere il meccanismo di trasmissione di questi segnali potrebbe permettere di individuare farmaci che, bloccandone la comunicazione, interferiscano con lo splicing, e che possano quindi rappresentare nuove possibili terapie”.
La complessità di questo sistema è tale che la ricerca sta ora muovendo solo i primi passi verso una sua completa comprensione a livello atomistico. Questa però è fondamentale per l’identificazione di inibitori necessari alla cura, e talvolta alla prevenzione, delle numerose patologie annesse.
“Il nostro studio è svolto con delle sofisticate simulazioni, possibili grazie all’utilizzo di moderni supercomputer, che ci permettono di vedere con la risoluzione a livello dell’atomo come avviene questo processo di taglia e cuci”, conclude Magistrato. La ricerca è stata condotta con il contributo dell’università di Yale e di Bologna, che ha aiutato ad individuare il percorso seguito dallo scambio d’informazioni, e dell’università di San Diego e dell’Istituto nazionale di chimica di Ljubljana, che hanno collaborato nelle fasi iniziali del progetto.
