Il tumore al polmone è una delle principali cause di morte per cancro. I trattamenti attuali impiegano l’immunoterapia, spesso in combinazione con la chemioterapia, ma i benefici per i pazienti rimangono alquanto scarsi
In uno studio preclinico, i ricercatori dell’EPFL, la Scuola Politecnica Federale di Losanna, hanno studiato un metodo che ha dimostrato di migliorare l’immunoterapia per i tumori. Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine come articolo di primo piano.
“Il tipo di immunoterapia approvato per il trattamento del cancro del polmone, chiamato blocco del checkpoint immunitario (ICB), è in una classe di farmaci che possono istigare le cellule immunitarie CD8 T ad attaccare il tumore”, afferma Amaia Martinez-Usatorre, autrice principale dello studio.
“Sfortunatamente, solo un quinto dei pazienti con cancro del polmone beneficia dell’ICB e le risposte di lunga durata sono piuttosto rare”.
Gli scienziati stanno cercando di migliorare l’efficacia dell’ICB nel cancro del polmone, spesso combinandolo con altri farmaci per potenziare direttamente l’effetto delle cellule T CD8. Ma se non ci sono abbastanza cellule T CD8 nel tumore – spesso nel caso del cancro ai polmoni – questo non è efficace.
Il team ha esaminato modelli di cancro del polmone con tumori geneticamente modificati per avere mutazioni trovate nel polmone umano. “Questi tumori si sviluppano come il cancro del polmone umano e sono altrettanto difficili da trattare con i farmaci antitumorali disponibili”, spiega Martinez-Usatorre.
Lo studio del Professor Michele ‘Miki’ De Palma, biologo italiano e professore all’EPFL, ha precedentemente dimostrato che è possibile aumentare il numero di cellule T CD8 nei tumori mammari utilizzando farmaci antiangiogenici che rendono i vasi sanguigni del tumore più aperti alle cellule T CD8. (L’angiogenesi è il processo mediante il quale i vasi sanguigni si formano e crescono nei tumori.)
Quando il farmaco anti-angiogenico è stato combinato con l’ICB, più cellule T CD8 sono state reclutate nei tumori. Potenziato dall’ICB, questo esercito fortificato di cellule T CD8 è in grado di combattere meglio il tumore.
Questo nuovo approccio è stato testato anche sui pazienti e ha migliorato il trattamento di alcuni altri tipi di cancro, come quello al fegato, quest’ultimo recentemente approvato come terapia efficace.
Inaspettatamente, i ricercatori hanno scoperto tuttavia che questa combinazione di farmaci non funzionava nei modelli di cancro ai polmoni.
Ulteriori ricerche hanno rivelato il probabile colpevole: insieme alle cellule T CD8, il farmaco anti-angiogenico stava favorendo il reclutamento di un altro tipo di cellule T, chiamate cellule T regolatorie o Tregs. Negli organi sani, questi due tipi di cellule T lavorano di concerto, con le cellule T CD8 che aiutano a eliminare le cellule infette e le Treg che salvaguardano i tessuti per prevenire danni che potrebbero verificarsi a lungo termine.
“Questa si è rivelata una brutta notizia, perché le Treg sono note per essere immunosoppressive, il che significa che possono contrastare la risposta immunitaria delle cellule T CD8 contro il cancro”, afferma Ece Kadioglu, dottoranda presso il team di De Palma e co-autrice dello studio. “L’ICB non riusciva a distinguere tra cellule T CD8 “buone” e Treg “cattive”. Stava potenziando entrambe. Più Treg significano più effetto immunosoppressivo, facilitando la crescita del tumore”.
Per contrastare questo, i ricercatori hanno quindi deciso di identificare le vulnerabilità nelle Tregs. Hanno scoperto che la loro sopravvivenza nei tumori dipendeva da un altro tipo di cellule immunitarie, chiamate macrofagi. I macrofagi rappresentano un problema perché non solo aiutano le Treg a prosperare, ma supportano anche la crescita del cancro in molti modi.
“Quando abbiamo analizzato i set di dati sul cancro del polmone umano, abbiamo scoperto che c’erano più macrofagi e più Treg nei tumori polmonari”, afferma Martinez-Usatorre. “Ciò ha confermato che ciò che abbiamo visto nei modelli sperimentali di tumore era rilevante per la malattia umana. Macrofagi e Treg stabiliscono un collegamento pericoloso nel cancro del polmone. Per migliorare l’efficacia dell’ICB, dovevamo rompere questo collegamento».
Il team ha scoperto che due diversi tipi di macrofagi erano presenti nei tumori polmonari, entrambi contribuendo a supportare le Tregs. Per identificare le molecole per bersagliarle farmacologicamente, le hanno “profilate”.
Un tipo di macrofago associato al tumore esprimeva la proteina CSF1R e ne aveva bisogno per sopravvivere, quindi sono stati in grado di eliminarla dai tumori utilizzando un anticorpo per bloccare CSF1R. Ma questo non ha funzionato sul secondo tipo, perché non esprimeva il CSF1R e non dipendeva da esso. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che era sensibile a una forma di chemioterapia, chiamata cisplatino, che viene comunemente somministrata ai pazienti con cancro ai polmoni.
Questo attacco a due fronti che combinava il cisplatino e l’anticorpo CSF1R ha eliminato entrambi i tipi di macrofagi e ha lasciato pochissimi macrofagi nei tumori. A loro volta sono state eliminate anche le Treg, perché ormai prive del supporto vitale dei macrofagi.
“Siamo stati effettivamente in grado di indurre la regressione di circa il 70% dei tumori”, afferma Martinez-Usatorre. “Per fare un confronto, solo il 15-20% dei tumori del cancro del polmone umano attualmente risponde all’ICB. Quindi sarebbe drammatico se questa strategia potesse essere traslata ai pazienti”.
“Questa combinazione è promettente e potrebbe essere testata in pazienti con cancro ai polmoni”, afferma il professor Michele De Palma. “Questo è un vero successo per questo studio. Attualmente stiamo discutendo per portarlo avanti negli studi clinici. E poiché i farmaci che abbiamo usato in questo esperimento – il cisplatino e l’anticorpo CSF1R – sono trattamenti già approvati per alcune malattie umane, questo potrebbe accelerare i risultati sulla sperimentazione clinica”.
