Uno studio pubblicato su Science Immunology apre nuove prospettive per potenziare l’immunoterapia contro l’adenocarcinoma duttale pancreatico
L’immunoterapia potrebbe diventare più efficace contro il tumore del pancreas grazie alla scoperta di nuovi meccanismi di fuga immunitaria. Uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Science Immunology, coordinato da Zoe Schmiechen e Ingunn Stromnes, ha identificato come le cellule tumorali riescano a eludere il controllo del sistema immunitario e ha individuato una possibile strategia per contrastare metastasi e progressione della malattia.
La ricerca, condotta da un team della University of Minnesota Medical School, della Washington University School of Medicine e di altri centri di ricerca nordamericani, è stata realizzata su modelli murini e campioni di tessuto umano.
Perché il tumore del pancreas resiste alle immunoterapie
L’adenocarcinoma duttale pancreatico rappresenta una delle forme di tumore più aggressive e difficili da trattare. Nonostante i progressi terapeutici, molti pazienti sviluppano rapidamente resistenza ai trattamenti e metastasi, anche dopo interventi chirurgici considerati radicali.
Uno dei principali ostacoli è la capacità delle cellule tumorali di “nascondersi” al sistema immunitario. Normalmente, le molecole MHC-I espongono sulla superficie cellulare gli antigeni tumorali, consentendo ai linfociti T citotossici di riconoscere e distruggere le cellule maligne. Nel carcinoma pancreatico, tuttavia, questo meccanismo viene frequentemente disattivato.
Il ruolo del gene Tap1 nella fuga immunitaria
I ricercatori hanno utilizzato un modello sperimentale di tumore pancreatico per analizzare gli effetti dell’immunoterapia con anticorpi anti-PD-L1, una delle strategie più diffuse in oncologia.
Lo studio ha dimostrato che il trattamento può selezionare cellule tumorali particolarmente resistenti, caratterizzate da una ridotta espressione delle molecole MHC-I. Alla base di questo fenomeno vi è il silenziamento epigenetico del gene Tap1, fondamentale per il trasporto degli antigeni necessari all’attivazione della risposta immunitaria.
Questa alterazione permette alle cellule tumorali di sfuggire al riconoscimento dei linfociti T e di continuare a proliferare.
I linfociti T CD4 possono diventare un’arma contro le metastasi
Un altro risultato rilevante riguarda il ruolo dei linfociti T regolatori (Treg), tradizionalmente considerati cellule deputate a limitare le risposte immunitarie.
Secondo lo studio, nel tumore del pancreas queste cellule possono favorire la comparsa di metastasi sopprimendo l’attività dei linfociti T CD4 specifici contro il tumore.
La rimozione sperimentale delle cellule Treg ha ridotto significativamente la diffusione metastatica. Ancora più interessante è l’osservazione che un aumento della popolazione di linfociti T CD4 è stato sufficiente a contrastare l’effetto immunosoppressivo delle Treg, rafforzando la risposta antitumorale.
La combinazione di immunoterapie migliora la sopravvivenza
I ricercatori hanno inoltre testato il trattamento con anticorpi anti-CTLA-4, un’altra forma consolidata di immunoterapia.
Questa strategia ha favorito l’accumulo di linfociti T CD4 all’interno del tumore, migliorandone le caratteristiche funzionali e aumentando la capacità delle cellule tumorali di presentare gli antigeni al sistema immunitario.
I risultati migliori sono stati ottenuti combinando due approcci:
- il ripristino dell’espressione delle molecole MHC-I attraverso l’interferone gamma;
- il potenziamento della risposta dei linfociti T CD4.
Nei modelli animali questa strategia ha ridotto le dimensioni delle metastasi, rallentato la crescita del tumore e prolungato significativamente la sopravvivenza.
I dati sui pazienti aprono nuove prospettive terapeutiche
L’analisi dei campioni tumorali umani ha evidenziato un dato particolarmente interessante: una maggiore presenza sia di linfociti T CD4 sia di cellule Treg è risultata associata a una prognosi più favorevole, suggerendo che il ruolo di queste popolazioni immunitarie sia molto più complesso rispetto a quanto ipotizzato finora.
Secondo gli autori, saranno ora necessari studi clinici per verificare se queste strategie immunoterapiche combinate possano tradursi in nuovi trattamenti per i pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico, una delle neoplasie con la prognosi ancora più sfavorevole e con limitate opzioni terapeutiche.
