La proteina NFATC2 favorirebbe la capacità delle cellule tumorali di cambiare identità, nascondersi al sistema immunitario e resistere ai trattamenti. Lo studio internazionale, pubblicato su Science Advances, coinvolge Biogem e numerosi centri italiani ed esteri
Il melanoma non si limita ad accumulare alterazioni genetiche: alcune delle sue cellule possono cambiare stato, riorganizzarsi nel tessuto tumorale e diventare meno riconoscibili dal sistema immunitario. È uno dei principali risultati di uno studio internazionale che individua nella proteina NFATC2 un possibile regolatore della resistenza alle terapie.
La ricerca, pubblicata il 7 agosto 2026 sulla rivista Science Advances, ha analizzato biopsie prelevate in momenti diversi da pazienti con melanoma metastatico arruolati nello studio clinico di fase Ib NIBIT-M4. Il lavoro offre nuove indicazioni per comprendere perché persone affette dalla stessa neoplasia e sottoposte a trattamenti analoghi possano mostrare risposte molto differenti.
Melanoma e resistenza alle terapie
Una delle caratteristiche più insidiose del melanoma è la sua plasticità. Le cellule tumorali possono modificare i propri programmi molecolari e assumere caratteristiche differenti in risposta alle pressioni esercitate dal sistema immunitario e dai farmaci.
Questi cambiamenti non dipendono necessariamente da nuove mutazioni del DNA. Possono essere determinati anche da meccanismi epigenetici, capaci di accendere o spegnere determinati geni senza alterarne la sequenza.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno individuato sette principali programmi cellulari maligni. Tra questi emerge uno stato simile a quello delle cellule della cresta neurale, più frequente nei pazienti che non rispondevano al trattamento.
Queste cellule apparivano meno differenziate, più adattabili e organizzate in aggregati compatti. Vere e proprie “nicchie” tumorali che potrebbero stabilizzare i programmi di resistenza e proteggere le cellule dall’attacco immunitario.
Il ruolo della proteina NFATC2
Al centro della scoperta si trova NFATC2, sigla di Nuclear Factor of Activated T Cells 2. Si tratta di un fattore di trascrizione, cioè di una proteina capace di controllare l’attività di numerosi geni.
Secondo i risultati, NFATC2 agirebbe come regolatore dello stato cellulare simile alla cresta neurale e contribuirebbe a mantenere le cellule del melanoma in una condizione scarsamente differenziata e resistente.
Gli esperimenti condotti dai ricercatori indicano che perturbare l’attività di NFATC2 può spingere le cellule tumorali verso uno stato più differenziato e immunogenico. In altre parole, le cellule potrebbero diventare più facilmente riconoscibili dalle difese dell’organismo.
NFATC2 rappresenta quindi un potenziale bersaglio terapeutico, insieme alla via di segnalazione Wnt/β-catenina individuata nello stesso studio. Si tratta, tuttavia, di risultati ancora sperimentali: saranno necessarie ulteriori ricerche prima di poter tradurre questa scoperta in nuovi trattamenti per i pazienti.
Le biopsie del trial NIBIT-M4
“Abbiamo utilizzato biopsie raccolte nell’ambito del trial clinico NIBIT-M4”, spiega Erika Ciervo, prima autrice dello studio e ricercatrice del Laboratorio di Biologia computazionale di Biogem.
Nel trial, i pazienti con melanoma metastatico erano stati trattati con una combinazione di guadecitabina e ipilimumab. La guadecitabina è un farmaco epigenetico che inibisce indirettamente DNMT1, un enzima coinvolto nella metilazione del DNA. Ipilimumab è invece un anticorpo immunoterapico diretto contro CTLA-4, uno dei “freni” utilizzati dal tumore per limitare la risposta dei linfociti T.
L’obiettivo della combinazione era rendere il melanoma più visibile al sistema immunitario e, contemporaneamente, riattivare la capacità delle difese dell’organismo di colpirlo.
Come cambia il tumore durante la terapia
Per seguire l’evoluzione del melanoma, il gruppo ha impiegato tecnologie avanzate di analisi multiomica a singola cellula e trascrittomica spaziale ad alta risoluzione.
La prima consente di studiare simultaneamente differenti caratteristiche molecolari nelle singole cellule. La seconda permette di osservare dove queste cellule si trovano e come sono organizzate all’interno del tessuto tumorale.
Non è dunque importante soltanto conoscere quali cellule compongono il melanoma. Occorre capire anche come interagiscono e quali microambienti costruiscono.
“Questo approccio ci ha permesso di seguire l’evoluzione delle cellule tumorali durante la terapia e di comprendere come i loro cambiamenti e la loro organizzazione all’interno del tumore possano contribuire alla risposta o alla resistenza ai trattamenti”, sottolinea Ciervo.
Le differenze tra pazienti responder e resistenti
Nei pazienti che rispondevano alla terapia, il tumore mostrava un progressivo aumento dei programmi molecolari legati alla presentazione degli antigeni e all’interferone. Sono stati osservati anche un’espansione coordinata dei linfociti T e B e un microambiente tumorale più favorevole alla risposta immunitaria.
Nei pazienti non responder, invece, persistevano popolazioni cellulari simili alla cresta neurale. La loro disposizione in gruppi omogenei e compatti sembrava contribuire al mantenimento della resistenza.
Il trattamento epigenetico ha inoltre riattivato alcuni elementi trasponibili, sequenze del genoma normalmente silenziate. La loro riaccensione potrebbe stimolare l’immunità innata e produrre antigeni capaci di rendere più evidente la presenza del tumore. Questo effetto, però, non si è manifestato nello stesso modo in tutti i pazienti.
Le persone e i centri coinvolti
La prima autrice della ricerca è Erika Ciervo, ricercatrice di Biogem con formazione nell’ambito della biologia computazionale e dell’analisi multiomica a singola cellula. Tra gli autori figurano anche i ricercatori Biogem Antonio De Falco e Francesca Pia Caruso.
Il lavoro è stato coordinato con il contributo di Michele Ceccarelli, docente e ricercatore nell’ambito della genomica computazionale e dell’oncologia di precisione, affiliato al Sylvester Comprehensive Cancer Center della University of Miami. Tra gli autori principali compare anche Teresa Maria Rosaria Noviello, ricercatrice della University of Miami.
La componente clinica italiana vede la partecipazione di Anna Maria Di Giacomo, Alessia Covre, Maria Fortunata Lofiego, Tommaso Sani e Michele Maio, legati all’Università di Siena e alle attività della Fondazione NIBIT. Michele Maio è uno dei maggiori esperti italiani di immunoterapia oncologica e ha guidato lo sviluppo clinico del programma NIBIT.
Hanno inoltre partecipato Francesco Ceccarelli e Sean Barry Holden dell’Università di Cambridge; Zein Mersini Besharat ed Elisabetta Ferretti della Sapienza Università di Roma; Ines Simeone dell’Università Federico II di Napoli; Roberta Mortarini e Andrea Anichini della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.
Lo studio comprende complessivamente 25 autori e coinvolge anche diversi ricercatori della University of Miami: Piera Grisolia, Luigi Laezza, Luigi Ferraro, Gloria Mas Martin, Daniel Bilbao, Sion Williams, Benjamin Currall e Yan Guo. Questa rete multidisciplinare ha unito competenze cliniche, oncologiche, immunologiche, bioinformatiche e genomiche. L’elenco completo degli autori e delle affiliazioni è disponibile nella pubblicazione scientifica originale.
Verso terapie più personalizzate
Il risultato non identifica ancora una cura pronta per l’impiego clinico, ma fornisce una possibile spiegazione biologica della resistenza. La plasticità delle cellule tumorali e la loro organizzazione spaziale potrebbero diventare elementi decisivi per prevedere l’efficacia dell’immunoterapia.
In prospettiva, misurare l’attività di NFATC2, riconoscere gli stati cellulari resistenti e osservare la struttura delle nicchie tumorali potrebbe aiutare a individuare precocemente i pazienti con minori probabilità di risposta.
La ricerca apre inoltre alla possibilità di sviluppare combinazioni terapeutiche capaci di colpire NFATC2 o la via Wnt/β-catenina, modificando lo stato delle cellule tumorali prima o durante l’immunoterapia.
Il melanoma conferma così la propria natura dinamica: non è una massa immutabile, ma un ecosistema che evolve sotto la pressione delle cure. Comprendere questa trasformazione significa avvicinarsi a trattamenti più precisi, adattati non soltanto al tipo di tumore, ma anche al modo in cui esso cambia nel singolo paziente.
