Correggere il DNA direttamente nelle cellule epatiche potrebbe aprire nuove prospettive per alcune malattie genetiche rare. Le nuove tecniche di gene editing puntano non soltanto a sostituire un gene difettoso, ma a ripristinarne il funzionamento nella sua sede naturale
Correggere un errore genetico direttamente nel punto del DNA in cui si è verificato, cercando di conservare i normali meccanismi attraverso i quali l’organismo controlla l’attività del gene. È una delle frontiere più interessanti dell’editing genetico applicato alle malattie del fegato.
La prospettiva segna un’evoluzione importante rispetto ad alcune strategie tradizionali di terapia genica. L’obiettivo non è semplicemente fornire alle cellule una nuova copia funzionante di un gene, ma intervenire sulla causa molecolare della malattia cercando di ottenere una correzione stabile e fisiologicamente regolata.
Il fegato rappresenta inoltre un bersaglio particolarmente interessante per queste tecnologie. È un organo metabolicamente molto attivo, coinvolto nella produzione di numerose proteine essenziali e può essere raggiunto da sistemi di trasporto molecolare già studiati in medicina.
Editing genetico: correggere il DNA invece di compensare il difetto
Per capire l’importanza di questo approccio occorre distinguere tra terapia genica ed editing genetico.
In termini molto semplificati, alcune forme di terapia genica cercano di introdurre nelle cellule una copia funzionante del gene necessario. L’editing genetico punta invece a intervenire direttamente sul DNA.
Tecnologie derivate da CRISPR-Cas, base editing e prime editing stanno progressivamente aumentando la precisione con cui i ricercatori possono modificare specifiche sequenze genetiche.
La differenza non è soltanto tecnica.
Correggere o integrare opportunamente una sequenza nel suo locus naturale, cioè nella posizione che il gene occupa normalmente nel genoma, può consentire di sfruttare i sistemi regolatori che stabiliscono quando, dove e quanto quel gene deve essere espresso.
In altre parole, non basta che una proteina venga prodotta: idealmente deve essere prodotta nella quantità corretta e nel momento giusto.
Perché il fegato è al centro della ricerca
Numerose malattie ereditarie derivano da alterazioni di geni espressi proprio nel fegato.
Difetti genetici possono compromettere la produzione di proteine, enzimi o altre molecole indispensabili e determinare patologie metaboliche anche molto gravi.
Da qui l’interesse verso l’editing genetico in vivo, nel quale gli strumenti necessari alla modificazione vengono portati direttamente all’interno dell’organismo.
Uno dei problemi fondamentali è il cosiddetto delivery, cioè riuscire a trasportare il sistema di editing nelle cellule desiderate senza interessare in maniera significativa altri tessuti.
Il fegato presenta però una caratteristica favorevole: le cellule epatiche possono essere raggiunte efficacemente da alcune piattaforme di trasporto, comprese formulazioni basate su nanoparticelle lipidiche.
È una tecnologia divenuta molto conosciuta grazie ai vaccini a mRNA, ma le sue applicazioni potenziali vanno ben oltre i vaccini.
La sfida delle malattie genetiche pediatriche
Il problema diventa ancora più interessante quando si parla di bambini.
Un organismo pediatrico cresce e con esso cresce anche il fegato. Le cellule si dividono e aumentano di numero.
Alcune strategie di terapia genica possono incontrare difficoltà proprio perché il materiale genetico introdotto non sempre viene mantenuto nella stessa proporzione durante la proliferazione cellulare.
Una correzione stabile del DNA potrebbe teoricamente superare almeno parte di questo problema: una volta modificata correttamente una cellula, l’informazione genetica può essere trasmessa alle cellule che ne derivano.
È una delle ragioni per cui l’editing genomico suscita particolare interesse per le malattie ereditarie che si manifestano molto precocemente.
CRISPR non è più l’unica possibilità
Quando si parla di editing genetico si pensa immediatamente a CRISPR, ma il settore si è evoluto rapidamente.
Accanto ai sistemi che effettuano un taglio della doppia elica del DNA sono state sviluppate tecnologie più sofisticate.
Il base editing, per esempio, può modificare determinate “lettere” del DNA senza necessariamente produrre una rottura completa della doppia elica.
Il prime editing punta a consentire modificazioni ancora più versatili utilizzando una sorta di sistema molecolare di ricerca e sostituzione della sequenza genetica.
Sono strategie differenti, ognuna con vantaggi e limiti. La scelta dipende dalla mutazione da correggere, dal tessuto interessato e dalla quantità di cellule che è necessario modificare per ottenere un beneficio clinico.
Una terapia potenzialmente valida una sola volta
È forse l’aspetto che rende il gene editing particolarmente affascinante.
Molte malattie croniche richiedono farmaci assunti per anni, talvolta per tutta la vita. Una terapia capace di correggere alla radice un difetto genetico potrebbe invece essere somministrata una sola volta e produrre effetti molto prolungati.
Non significa che questo risultato sia già raggiungibile per tutte le malattie genetiche del fegato.
Ma cambia radicalmente il paradigma terapeutico: dal trattamento delle conseguenze della mutazione alla correzione della sua causa biologica.
I primi risultati clinici dell’editing in vivo
L’idea di modificare geneticamente le cellule direttamente all’interno del corpo umano non appartiene più soltanto alla ricerca di laboratorio.
Negli ultimi anni diversi programmi sperimentali hanno iniziato a verificare nell’uomo strategie di editing in vivo, e il fegato è diventato uno dei principali organi bersaglio.
Uno degli esempi più studiati riguarda l’amiloidosi ereditaria da transtiretina, nella quale sistemi CRISPR vengono utilizzati per ridurre l’attività del gene responsabile della produzione della proteina patologica nel fegato.
Queste sperimentazioni sono importanti anche al di là della singola malattia: dimostrano che è possibile trasportare un sistema di editing fino agli epatociti e modificarne il DNA direttamente nell’organismo.
Il passo successivo è ancora più ambizioso: non soltanto spegnere un gene, ma correggerlo o sostituirne precisamente la sequenza difettosa.
Il problema della sicurezza
Modificare permanentemente il DNA impone però standard di sicurezza estremamente elevati.
Una delle principali preoccupazioni riguarda gli effetti off-target, cioè modificazioni involontarie in punti del genoma differenti dal bersaglio previsto.
Anche la risposta immunitaria ai componenti utilizzati per l’editing deve essere attentamente studiata.
Nel caso delle terapie pediatriche la questione diventa ancora più delicata, perché un trattamento effettuato nei primi anni di vita potrebbe accompagnare il paziente per decenni.
Per questo gli studi devono valutare non soltanto se la correzione funziona, ma anche quanto è precisa, quanto dura e quali conseguenze può produrre nel lungo periodo.
Dalla terapia genica alla medicina di precisione
L’evoluzione dell’editing genetico racconta qualcosa di più ampio sulla trasformazione della medicina.
Per molto tempo abbiamo curato soprattutto gli effetti finali delle malattie. La medicina molecolare ha progressivamente permesso di risalire alle alterazioni biologiche che le provocano.
Il gene editing compie un ulteriore passo: prova a intervenire direttamente sull’informazione genetica responsabile della patologia.
Per le malattie genetiche rare del fegato, questa possibilità potrebbe avere un’importanza particolare, perché alcune di esse dispongono ancora di opzioni terapeutiche limitate e possono richiedere trattamenti complessi o persino il trapianto.
La strada verso un’applicazione estesa rimane lunga e molte delle tecnologie più avanzate sono ancora in fase sperimentale. Ma il principio scientifico è ormai profondamente cambiato. Il DNA non è più soltanto qualcosa che possiamo leggere per diagnosticare una malattia. Stiamo imparando, con sempre maggiore precisione, anche a riscriverlo per tentare di curarla.
