Uno studio coordinato da Humanitas identifica quattro sottopopolazioni di cellule T regolatorie e una firma molecolare comune a nove tumori solidi. Nel mirino dei ricercatori le Treg CCR8+, possibile bersaglio di una nuova immunoterapia sperimentale
Le cellule T regolatorie, conosciute come Treg, sono indispensabili per impedire che il sistema immunitario attacchi i tessuti sani. Nel microambiente tumorale, tuttavia, questa funzione protettiva può trasformarsi in un vantaggio per il cancro: le Treg possono infatti ridurre l’attività delle cellule immunitarie incaricate di riconoscere ed eliminare quelle maligne.
Un nuovo studio pubblicato su Nature Communications ha ricostruito l’identità, le differenze e le relazioni di “parentela” tra le principali popolazioni di Treg presenti nei tumori solidi. La ricerca, coordinata da Enrico Lugli dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas, apre la strada a strategie terapeutiche più selettive, capaci di contrastare le cellule immunosoppressive associate al tumore senza compromettere le Treg necessarie al normale equilibrio dell’organismo.
Perché le cellule Treg possono favorire il tumore
In condizioni fisiologiche, le Treg svolgono una funzione essenziale: mantengono la tolleranza immunologica periferica e limitano le reazioni eccessive o inappropriate del sistema immunitario. In questo modo contribuiscono a prevenire l’autoimmunità e i danni ai tessuti sani.
Il tumore, però, può sfruttare gli stessi meccanismi regolatori per proteggersi. Richiamando le Treg nel proprio microambiente, può indebolire la risposta dei linfociti diretta contro le cellule maligne. Questa barriera immunologica può favorire la progressione della malattia e ridurre l’efficacia di alcune terapie, compresa l’immunoterapia.
La sfida consiste quindi nel distinguere le Treg che svolgono funzioni fisiologiche da quelle maggiormente coinvolte nella soppressione della risposta antitumorale.
Lo studio coordinato da Humanitas
La ricerca è stata coordinata da Enrico Lugli, direttore del Programma di Immunologia, responsabile del Laboratorio di Immunologia traslazionale e della Facility di Citometria a flusso dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas.
Julian Swatler e Simone Puccio, appartenenti al laboratorio di Lugli, sono i co-primi autori dello studio. Al lavoro hanno partecipato anche Matteo Simonelli, responsabile dello sviluppo precoce di nuovi farmaci e strategie terapeutiche per i tumori solidi e della Neuro-Oncologia di Humanitas, Giuseppe Marulli, responsabile della Chirurgia toracica, l’oncologa medica Agnese Losurdo e la chirurga toracica Valentina Errico. Simonelli e Marulli sono inoltre professori di Humanitas University.
Una firma molecolare comune a nove tumori solidi
Per descrivere con maggiore precisione le Treg tumorali, gli studiosi hanno integrato differenti tecnologie di analisi. Tra queste figurano il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, la citometria a flusso spettrale e il sequenziamento del recettore delle cellule T, noto come TCR.
La combinazione di queste metodologie ha permesso di osservare le cellule da prospettive complementari, mettendo in relazione il profilo molecolare, l’identità, la funzione e la distribuzione delle diverse popolazioni.
L’analisi è stata condotta su nove tipologie di tumori solidi: carcinoma mammario, colorettale, polmonare, renale, ovarico, epatocellulare, endometriale ed esofageo, oltre al colangiocarcinoma.
I ricercatori hanno così individuato una firma molecolare composta da 88 geni, caratteristica delle Treg presenti nel tumore e costantemente più espressa rispetto alle altre popolazioni di linfociti T.
Le Treg tumorali non sono tutte uguali
Dietro questa firma genetica condivisa si nasconde una notevole eterogeneità. Le Treg intratumorali non costituiscono infatti un unico gruppo omogeneo, ma comprendono almeno quattro sottopopolazioni dotate di caratteristiche molecolari e funzionali differenti.
Queste cellule presentano diversi livelli di attivazione, capacità immunosoppressiva e distribuzione nei tessuti tumorali. Alcune potrebbero quindi avere un ruolo più rilevante di altre nel bloccare la risposta immunitaria contro il cancro.
«Il nostro studio mostra quanto sia complesso e dinamico il compartimento delle Treg nel tumore», spiega Enrico Lugli. La presenza di cellule caratterizzate da differenti stati di attività e maturazione suggerisce che le diverse popolazioni possano svolgere funzioni specifiche all’interno del microambiente tumorale.
Comprenderne le caratteristiche potrebbe aiutare a progettare terapie capaci di intervenire solo sulle Treg più dannose, lasciando intatte quelle necessarie per proteggere l’organismo da reazioni immunitarie incontrollate.
Il TCR come “cognome molecolare” delle cellule
Una parte centrale della ricerca ha riguardato le Treg effettrici che esprimono CCR8, un recettore presente sulla superficie cellulare. Le cellule CCR8+ hanno attirato l’attenzione per il loro elevato livello di attivazione e per la marcata capacità di inibire la risposta immunitaria.
Per ricostruirne l’origine, gli studiosi hanno analizzato il recettore delle cellule T a livello di singola cellula. Il TCR può essere considerato una sorta di “cognome molecolare”: cellule che condividono lo stesso recettore appartengono allo stesso clone e possono quindi essere collegate all’interno di una comune storia biologica.
L’analisi ha mostrato che le Treg CCR8+ non derivano semplicemente dalle altre cellule regolatorie già presenti nel tumore. La loro origine appare più articolata e strettamente connessa alle cellule dei linfonodi che drenano la massa tumorale, sedi coinvolte nell’attivazione della risposta immunitaria e frequentemente interessate dalla diffusione metastatica.
CCR8 possibile bersaglio per una nuova immunoterapia
La caratterizzazione delle Treg CCR8+ non ha soltanto un valore biologico. Il recettore CCR8 potrebbe diventare un bersaglio terapeutico per eliminare o ridurre selettivamente la componente più immunosoppressiva delle Treg tumorali.
Un trattamento diretto contro CCR8 potrebbe indebolire lo “scudo” immunologico costruito dal tumore, permettendo alle cellule del sistema immunitario di reagire con maggiore efficacia. Il vantaggio potenziale consiste nella possibilità di risparmiare le Treg presenti nei tessuti sani, riducendo il rischio di alterare l’equilibrio immunitario generale.
Su queste basi Humanitas avvierà una nuova sperimentazione traslazionale nei pazienti con tumori solidi avanzati.
Un anticorpo anti-CCR8 associato all’immunoterapia
Il trial, coordinato dal professor Matteo Simonelli, valuterà un innovativo anticorpo monoclonale anti-CCR8, ancora in fase sperimentale, somministrato in combinazione con l’immunoterapia standard.
La sperimentazione, sostenuta in parte dalla Fondazione Humanitas per la Ricerca, avrà come obiettivo principale l’identificazione di biomarcatori capaci di prevedere la risposta al trattamento e dei meccanismi biologici che potrebbero determinare resistenza.
Sui campioni prelevati dai pazienti saranno eseguite analisi molecolari approfondite per osservare come la terapia modifichi il microambiente tumorale e per individuare le caratteristiche associate a una maggiore efficacia del trattamento.
Dalla mappa delle Treg a terapie oncologiche più precise
Lo studio rappresenta un esempio concreto di ricerca traslazionale: le informazioni ottenute attraverso l’analisi delle cellule tumorali vengono utilizzate per progettare e valutare nuove strategie di cura.
I risultati ampliano la conoscenza dell’eterogeneità delle Treg nel cancro e mostrano che la loro azione non può essere interpretata in modo uniforme. Individuare quali sottopopolazioni sostengano maggiormente l’immunosoppressione potrebbe consentire di sviluppare immunoterapie più precise.
L’obiettivo non è eliminare indistintamente tutte le cellule T regolatorie, ma colpire quelle sfruttate dal tumore per sottrarsi alla sorveglianza immunitaria. La ricostruzione della loro “storia familiare” potrebbe così contribuire a trasformare uno dei principali alleati biologici del cancro in un nuovo punto debole terapeutico.
