Il blocco del recettore IL1RAP ha modificato il microambiente tumorale nei modelli preclinici, riducendo fibrosi e cellule immunosoppressive. La strategia potrebbe aumentare l’efficacia di chemioterapia e immunoterapia, ma deve ancora essere confermata nei pazienti
Il tumore al pancreas è protetto da una complessa rete di cellule, fibre e segnali infiammatori che ostacola l’azione dei farmaci e limita la risposta del sistema immunitario. Un gruppo di ricercatori statunitensi e svedesi ha ora individuato un possibile punto debole di questo “scudo”: IL1RAP, un recettore coinvolto nella comunicazione tra cellule tumorali, cellule immunitarie e fibroblasti.
Bloccando IL1RAP nei modelli preclinici, gli scienziati sono riusciti a rimodellare l’ambiente circostante il tumore, diminuendo la presenza di cellule immunosoppressive e favorendo l’attività dei linfociti T. Il trattamento ha inoltre ridotto la fibrosi e migliorato la sensibilità alla combinazione di chemioterapia e immunoterapia.
Lo studio, coordinato da Jashodeep Datta del Sylvester Comprehensive Cancer Center della University of Miami Miller School of Medicine, è stato pubblicato sulla rivista scientifica JCI Insight. La ricerca apre una prospettiva promettente, ma ancora sperimentale: i risultati derivano infatti da analisi di campioni umani, dati clinici precedenti e modelli animali, non da uno studio clinico definitivo condotto su pazienti trattati con la nuova combinazione terapeutica. Lo studio su JCI Insight
Perché il tumore al pancreas resiste alle cure
L’adenocarcinoma duttale pancreatico, indicato con la sigla PDAC, è la forma più comune di tumore maligno del pancreas. La sua aggressività non dipende soltanto dalle caratteristiche delle cellule neoplastiche, ma anche dal particolare ambiente biologico nel quale esse si sviluppano.
Intorno al tumore si forma una struttura molto densa, composta da matrice extracellulare, fibroblasti associati al cancro, cellule mieloidi, vasi sanguigni e mediatori dell’infiammazione. Questa barriera può limitare la penetrazione dei farmaci e, nello stesso tempo, creare condizioni sfavorevoli alla risposta immunitaria.
Il risultato è un tumore paradossalmente ricco di segnali infiammatori, ma capace di tenere sotto controllo le cellule immunitarie che dovrebbero distruggerlo. Proprio questa condizione contribuisce a spiegare perché l’immunoterapia, efficace contro altre neoplasie, abbia finora prodotto risultati limitati nella maggior parte dei pazienti con carcinoma pancreatico.
Che cos’è IL1RAP e perché può diventare un bersaglio terapeutico
IL1RAP, acronimo di Interleukin-1 Receptor Accessory Protein, è una proteina presente sulla superficie di diverse cellule. Agisce come componente accessorio di alcuni recettori coinvolti nella trasmissione dei segnali infiammatori.
Non si tratta quindi di un interruttore limitato alle sole cellule tumorali. IL1RAP partecipa alle comunicazioni che collegano diversi elementi del microambiente pancreatico, comprese le cellule mieloidi e i fibroblasti associati al tumore.
Questa caratteristica lo rende particolarmente interessante. Invece di colpire un unico segnale, il blocco di IL1RAP potrebbe interrompere contemporaneamente più circuiti attraverso i quali il tumore costruisce e mantiene il proprio ambiente protettivo.
Le analisi effettuate utilizzando i dati dello Human Tumor Atlas Network hanno esaminato complessivamente 654.997 cellule provenienti da 79 tumori pancreatici. L’espressione di IL1RAP è stata osservata nelle componenti tumorali, immunitarie e stromali, risultando particolarmente rilevante anche nei campioni resistenti alla chemioterapia.
L’anticorpo nadunolimab contro lo scudo del tumore
Per bloccare IL1RAP, i ricercatori hanno studiato nadunolimab, un anticorpo monoclonale sperimentale progettato per interferire con i segnali dipendenti da questo recettore.
Il gruppo ha integrato differenti livelli di ricerca: analisi molecolari a singola cellula, dati provenienti da biopsie di pazienti e sperimentazioni su modelli murini di tumore pancreatico. Sono stati inoltre riesaminati campioni dello studio clinico CANFOUR, nel quale nadunolimab era stato somministrato insieme a gemcitabina e nab-paclitaxel nei pazienti con malattia avanzata o metastatica.
Nei campioni analizzati, livelli elevati di IL1RAP nelle componenti stromali e immunitarie erano associati a una maggiore durata della risposta alla combinazione contenente nadunolimab. L’osservazione suggerisce che IL1RAP potrebbe rappresentare non soltanto un bersaglio terapeutico, ma anche un possibile biomarcatore per individuare i tumori maggiormente dipendenti da questa rete infiammatoria.
Si tratta tuttavia di un’analisi esplorativa, condotta su numeri limitati, che dovrà essere verificata attraverso studi clinici più ampi e specificamente progettati.
Meno cellule immunosoppressive e più linfociti T
Nei modelli preclinici, il blocco di IL1RAP ha ridotto la presenza delle popolazioni mieloidi che contribuiscono a spegnere la risposta immunitaria. In particolare, è diminuita la quota di macrofagi con caratteristiche simili al fenotipo M2, generalmente associato alla protezione e alla crescita del tumore.
Parallelamente sono aumentati i macrofagi con caratteristiche più vicine al fenotipo M1 e i linfociti T presenti nella massa tumorale. I ricercatori hanno inoltre osservato una riprogrammazione dei linfociti T CD8+, con il recupero di stati cellulari dotati di proprietà di memoria e di una maggiore capacità di reagire ai trattamenti immunoterapici.
Il blocco di IL1RAP ha anche ridotto la fibrosi, rendendo il microambiente tumorale potenzialmente più accessibile ai farmaci. L’obiettivo della strategia non è quindi quello di eliminare direttamente le cellule neoplastiche, ma di smantellare la rete biologica che le aiuta a sopravvivere.
La combinazione ha prolungato la sopravvivenza nei modelli animali
Nel modello murino utilizzato dai ricercatori, la combinazione di blocco di IL1RAP, chemioterapia e farmaco anti-PD-1 ha prodotto risultati superiori rispetto alla sola chemoimmunoterapia.
La sopravvivenza mediana degli animali trattati con il regime a quattro farmaci è stata di 54 giorni, contro i 43 giorni registrati sia nel gruppo di controllo sia in quello sottoposto alla combinazione di chemioterapia e anti-PD-1 senza blocco di IL1RAP.
Anche l’inibizione di IL1RAP utilizzata da sola ha mostrato un effetto, con una sopravvivenza mediana di 50 giorni rispetto ai 43 giorni del gruppo di controllo.
Questi risultati rappresentano una prova biologica importante, ma non permettono di prevedere automaticamente ciò che accadrà nell’essere umano. I modelli animali riproducono soltanto una parte della complessità clinica e molecolare del tumore pancreatico.
Verso uno studio clinico prima dell’intervento chirurgico
Sulla base dei dati raccolti, il Sylvester Comprehensive Cancer Center sta preparando uno studio clinico neoadiuvante destinato a pazienti con tumore pancreatico operabile.
La strategia prevede la somministrazione del trattamento diretto contro IL1RAP insieme alla chemoimmunoterapia prima dell’intervento chirurgico. Questo disegno permetterà ai ricercatori di confrontare campioni tumorali prelevati prima e dopo la terapia, verificando direttamente se il trattamento riesca a ridurre la fibrosi, modificare le cellule mieloidi e riattivare i linfociti T anche nell’organismo umano.
Secondo Jashodeep Datta, oncologo chirurgico e autore senior dello studio, colpire IL1RAP significa intervenire su un recettore condiviso utilizzato da numerosi segnali infiammatori. Il vantaggio potenziale consiste nella possibilità di disorganizzare un’intera rete di sostegno, invece di bloccare una sola via molecolare.
Tra gli autori figurano Erin M. Dickey, prima firmataria, Harper M. Marsh, Camilla Rydberg-Millrud, Haleh Amirian, Karthik Rajkumar, Manan Patel, Andrew Adams, Anuroop Allena, Kevin Van der Jeught, Nipun Merchant, Peter J. Hosein, Anna Bianchi, David Liberg e Jashodeep Datta. Il lavoro coinvolge la University University of Miami Miller School of Medicine, il Sylvester Comprehensive Cancer Center e l’azienda svedese Cantargia AB. Scheda dello studio su PubMed
Una scoperta promettente, ma non ancora una nuova cura
La ricerca individua in IL1RAP una possibile vulnerabilità del tumore pancreatico e propone un modo innovativo di affrontare la malattia: non soltanto attaccare le cellule cancerose, ma modificare l’ecosistema che le protegge.
Restano però diversi interrogativi. Occorrerà stabilire la sicurezza della combinazione terapeutica, identificare i pazienti che potrebbero beneficiarne maggiormente e verificare se i cambiamenti osservati nel microambiente tumorale si traducano in una maggiore probabilità di intervento radicale, in un minore rischio di recidiva e soprattutto in un reale prolungamento della sopravvivenza.
Va inoltre segnalato che parte dello studio è stata sostenuta attraverso un contratto di ricerca con Cantargia AB, azienda che sviluppa nadunolimab, e che Jashodeep Datta ha dichiarato di ricevere finanziamenti dalla stessa società. Il lavoro ha ricevuto anche fondi dal National Cancer Institute dei National Institutes of Health e dal Dipartimento della Difesa statunitense.
La strada verso una nuova terapia rimane quindi da percorrere, ma il passaggio dalla ricerca preclinica alla sperimentazione nei pazienti potrebbe chiarire se spezzare la rete IL1RAP sia davvero sufficiente per rendere il tumore al pancreas più vulnerabile alle cure già disponibili.
