Uno studio guidato dall’Università Federico II di Napoli e dall’INFN spiega perché l’organizzazione del DNA nel nucleo può amplificare l’attività di un oncogene. I risultati, ottenuti su cellule tumorali, aprono una pista di ricerca per nuove strategie terapeutiche.
Nelle cellule tumorali, alcune copie di DNA si trovano fuori dai cromosomi e formano strutture circolari chiamate DNA extracromosomico, o ecDNA. Possono contenere oncogeni, geni la cui attività anomala favorisce la crescita del tumore. Ma il numero di copie di un oncogene non basta, da solo, a spiegare quanto intensamente venga attivato: conta anche il modo in cui quelle molecole di DNA si dispongono nel nucleo.
È il punto al centro di uno studio pubblicato su Nature Communications, guidato da Mario Nicodemi, ricercatore dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare e professore all’Università degli Studi di Napoli Federico II. Il gruppo ha usato modelli della fisica dei polimeri per studiare le interazioni tra ecDNA e BRD4, una proteina coinvolta nella regolazione dell’espressione dei geni.
Perché le molecole di ecDNA si raggruppano
I ricercatori hanno esaminato una linea di cellule di tumore del colon-retto che contiene ecDNA con copie dell’oncogene MYC. Secondo il modello, BRD4 contribuisce a creare legami tra diverse molecole circolari di DNA. Queste finiscono così per raggrupparsi in condensati: strutture dinamiche nelle quali alcune regioni di DNA entrano più facilmente in contatto.
Il fenomeno è descritto come separazione di fase. Per comprenderne l’effetto biologico, però, il passaggio decisivo è un altro: nei condensati, particolari copie di MYC si avvicinano a sequenze che ne favoriscono l’attivazione. La loro attività può quindi aumentare oltre l’effetto dovuto alla sola presenza di più copie del gene. Non tutte le copie di MYC rispondono allo stesso modo: la posizione dei siti a cui si lega BRD4 contribuisce a determinare quali regioni stabiliscono questi contatti. Le previsioni sulla struttura dei condensati sono state confrontate con dati sperimentali sulle cellule tumorali.
Che cosa accade quando si interferisce con BRD4
Lo studio ha analizzato anche JQ1, una molecola che ostacola l’interazione di BRD4 con il DNA. Nel modello, JQ1 disperde i raggruppamenti di ecDNA e riduce i contatti che favoriscono l’attivazione di MYC. Esperimenti sulle cellule hanno confermato una riduzione della trascrizione del gene coerente con questa previsione.
Il risultato aiuta a spiegare come l’architettura tridimensionale del DNA possa influenzare il comportamento di una cellula tumorale. Non dimostra ancora l’efficacia di una terapia nei pazienti: la ricerca riguarda un modello fisico e verifiche sperimentali su cellule. Indica però un possibile bersaglio da approfondire: le interazioni molecolari che permettono all’ecDNA di concentrarsi e di sostenere l’attività degli oncogeni.
