ROMA – Una delle più grandi problematiche che la medicina deve affrontare nella lotta contro il cancro è il fenomeno della resistenza ai farmaci tumorali, che spesso le cellule cancerose sviluppano dopo prolungati periodi di trattamento con chemioterapici.
In chiave evolutiva questo fenomeno potrebbe essere descritto con l’ipotesi della Regina Rossa la quale spiega come i continui processi di miglioramento della specie siano necessari per mantenere lo stato di adattamento all’ambiente nel quale essa vive e si evolve.
Infatti, le cellule del tumore rispondono all’attacco della terapia producendo molteplici cambiamenti a livello molecolare generando alterazioni nei meccanismi di riparazione del DNA e riduzione dei tassi di apoptosi che, normalmente, uccidono le cellule malate. Della famiglia degli inibitori dell’apoptosi (IAP) fa parte la survivina che risulta essere associata a molti percorsi di segnalazione cellulare, incluse la via di segnalazione delle chinasi PI3K/AKt, la via di trasduzione del segnale STAT ed i processi di segnalazione delle MAP chinasi (MAPK/ERK). Le mutazioni a carico di ognuno di questi sistemi di segnalazione aumentano la resistenza ai farmaci delle cellule tumorali. La survivina, in particolare, appare coinvolta nell’abbassamento della risposta immunitaria dell’organismo e nella riduzione dei tassi di apoptosi delle cellule cancerose.
La recente pubblicazione di una review su Drug Discovery Today offre un compendio dei meccanismi d’azione della surivina e del suo ruolo nell’induzione della farmaco-resistenza, sottolineando come essa agisca sia inibendo le funzioni apoptotiche della caspasi-3 e della caspasi-9 sia attraverso meccanismi indipendenti dalle caspasi che bloccano il fattore d’induzione dell’apoptosi (AIF). Gli studi hanno dimostrato che nella gran parte dei tumori i livelli di survivina crescono fino a 40 volte oltre la norma e correlano con fenotipi più aggressivi e una minore risposta all’azione di farmaci. In particolare, l’iper-espressione di survivina è stata osservata in cancri dello stomaco, del retto, dell’utero, della vescica, del rene, del polmone, della mammella, dell’esofago, del fegato e nella maggior parte dei neuroblastomi e dei melanomi. Proprio per la sua comune diffusione e per il ruolo che essa ricopre nei processi di proliferazione cellulare, la survivina è stata ritenuta un bersaglio terapeutico ideale per combattere fenomeni di farmaco-resistenza. Uno degli approcci terapeutici più comuni è l’utilizzo in protocolli di immunoterapia di una forma mutante della survivina (la DNS) che differisce dalla survivina wild-type per la sostituzione di un singolo amminoacido ed è in grado di legarsi all’enzima wild-type e di inibirne le funzioni. Il ricorso alla DNS ha dato risultati molto positivi nel trattamento del melanoma. Un’altra opzione che i ricercatori stanno studiando è il ricorso a meccanismi di RNA-interferenza con i quali si interviene bloccando l’attivazione della survivina, incrementando i livelli di caspasi-3 e ripristinando l’apoptosi cellulare. Questo metodo si è rivelato proficuo nel trattamento dell’epatocarcinoma e anche del tumore del polmone. Inoltre, la combinazione di questi approcci con la somministrazione di altri farmaci antitumorali (come Trastuzumab) ha ridotto la capacità di proliferazione delle cellule del tumore al seno.
Tra gli ultimi ritrovati della farmaceutica c’è il Gataparsen, un oligonucleotide testato in studi di fase II che agisce silenziando l’mRNA della survivina, degradandola e bloccando l’espressione della proteina. Gataparsen, in combinazione con Docetaxel e Prednsione ha prodotto una buona risposta nel trattamento del cancro della prostata e del polmone. Altri farmaci in via di sperimentazione sono YM155 (spesso in combinazione con Carboblatino e Paclitaxel o con Docetaxel) e, soprattutto, LY2181308, una sostanza che agisce in maniera simile a Gataparsen e regola la sintesi di survivina, testata con buon successo in studi di fase I nei modelli murini di melanoma.
