L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro stimolando il sistema immunitario del paziente ad attaccare le cellule tumorali, ottenendo in alcuni casi una remissione notevolmente rapida e completa. Ma tali farmaci funzionano per meno di un quarto dei pazienti perché i tumori sono notoriamente abili nell’eludere le aggressioni immunitarie
Un nuovo studio sui topi condotto da ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ha dimostrato che gli effetti di un farmaco immunoterapico standard possono essere potenziati bloccando la proteina TREM2, con conseguente eliminazione completa dei tumori. I risultati, pubblicati l’11 agosto sulla rivista Cell, indicano un potenziale metodo per sbloccare il potere dell’immunoterapia per più malati di cancro.
“In sostanza, abbiamo trovato un nuovo strumento per migliorare l’immunoterapia del tumore. Un anticorpo contro TREM2 da solo riduce la crescita di alcuni tumori e quando lo combiniamo con un farmaco immunoterapico, vediamo il rigetto totale del tumore. La cosa bella è che alcuni anticorpi anti-TREM2 sono già in sperimentazione clinica per un’altra malattia. Dobbiamo lavorare di più sui modelli animali per verificare questi risultati, ma se funzionassero, saremmo in grado di passare agli studi clinici abbastanza facilmente perché ci sono già un certo numero di anticorpi disponibili “.
Marco Colonna, medico ricercatore alla Washington University, St. Louis (Usa), Robert Rock Belliveau, medico ricercatore, Professore di Patologia
Le cellule T, una sorta di cellula immunitaria, hanno la capacità di rilevare e distruggere le cellule tumorali. Per sopravvivere, i tumori creano un ambiente immunitario soppressivo dentro e intorno a se stessi che mantiene le cellule T sottomesse. Un tipo di immunoterapia noto come inibizione del checkpoint risveglia le cellule T dalla loro quiescenza, in modo che possano iniziare ad attaccare il tumore. Ma se l’ambiente del tumore è ancora immunosoppressivo, la sola inibizione del checkpoint potrebbe non essere sufficiente per eliminare il tumore.
Esperto del sistema immunitario, Marco Colonna ha studiato a lungo una proteina chiamata TREM2 nel contesto del morbo di Alzheimer, dove è associata a cellule immunitarie poco efficienti nel cervello. Colonna e Martina Molgora, PhD, ricercatrice post-dottorato, si sono resi conto che lo stesso tipo di cellule immunitarie, note come macrofagi, sono state trovate anche nei tumori, dove producono TREM2 e promuovono un ambiente che sopprime l’attività delle cellule T.
“Quando abbiamo esaminato dove si trova TREM2 nel corpo, abbiamo scoperto che è espresso ad alti livelli all’interno del tumore e non al di fuori del tumore”, ha detto Colonna. “Quindi in realtà è un obiettivo ideale, perché se attivi TREM2, avrai scarso effetto sui tessuti periferici”.
Colonna e Molgora -; insieme ai colleghi Robert D. Schreiber, PhD, Andrew M. e Jane M. Bursky Distinguished Professor; e William Vermi, MD, immunologo presso l’Università di Brescia -; si proponevano di determinare se l’inibizione di TREM2 potesse ridurre l’immunosoppressione e aumentare i poteri di uccisione del tumore delle cellule T.
Come parte di questo studio, i ricercatori hanno iniettato cellule cancerose nei topi per indurre lo sviluppo di un sarcoma. I topi sono stati divisi in quattro gruppi. In un gruppo, i topi hanno ricevuto un anticorpo che ha bloccato TREM2; in un altro gruppo, un inibitore del checkpoint; nel terzo gruppo, entrambi; e il quarto gruppo, placebo. Nei topi che hanno ricevuto solo placebo, i sarcomi sono cresciuti costantemente. Nei topi che hanno ricevuto l’anticorpo TREM2 o il solo inibitore del checkpoint, i tumori sono cresciuti più lentamente e hanno raggiunto un plateau o, in alcuni casi, sono scomparsi. Ma tutti i topi che hanno ricevuto entrambi gli anticorpi hanno rifiutato completamente i tumori. I ricercatori hanno ripetuto l’esperimento utilizzando una linea cellulare di cancro del colon-retto con risultati altrettanto impressionanti.
Con l’aiuto di Ekaterina Esaulova, del laboratorio di Maxim Artyomov, PhD, professore associato di patologia e immunologia, i ricercatori hanno analizzato le cellule immunitarie nei tumori dei topi trattati con il solo anticorpo TREM2. Hanno scoperto che i macrofagi soppressivi erano in gran parte mancanti e che le cellule T erano abbondanti e attive, indicando che il blocco di TREM2 è un mezzo efficace per aumentare l’attività delle cellule T antitumorali.
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che i macrofagi con TREM2 si trovano in molti tipi di cancro. Per valutare la relazione tra l’espressione di TREM2 e gli esiti clinici, i ricercatori si sono rivolti a The Cancer Genome Atlas, un database disponibile pubblicamente sulla genetica del cancro gestito congiuntamente dal National Cancer Institute e dal National Human Genome Research Institute. Hanno scoperto che livelli più elevati di TREM2 erano correlati con una sopravvivenza più breve sia nel cancro del colon-retto che nel cancro al seno.
I ricercatori stanno ora espandendo il loro studio sul TREM2 ad altri tipi di tumori per vedere se l’inibizione del TREM2 è una strategia promettente per una serie di tumori. “Abbiamo visto che TREM2 è espresso su oltre 200 casi di tumori umani e diversi sottotipi, ma abbiamo testato solo modelli di colon, sarcoma e seno, quindi ci sono altri modelli da testare”, ha detto Molgora. “E poi abbiamo anche un modello di topo con una versione umana di TREM2”. Colonna ha aggiunto: “Il prossimo passo è fare il modello animale usando l’anticorpo umano. E poi se funziona, saremmo pronti, credo, per una sperimentazione clinica”.
