Uno studio coordinato da Giorgio Scita dimostra che la migrazione collettiva delle cellule del carcinoma mammario aumenta l’aggressività del tumore, ma al tempo stesso ne favorisce il riconoscimento da parte del sistema immunitario, aprendo nuove prospettive per biomarcatori e immunoterapia.
La capacità delle cellule tumorali di muoversi in gruppo rappresenta uno dei principali meccanismi attraverso cui il tumore al seno acquisisce caratteristiche invasive. Tuttavia, proprio questo processo potrebbe trasformarsi in un punto debole della malattia. È quanto emerge da uno studio pubblicato su Nature Communications e coordinato da Giorgio Scita, responsabile del Laboratorio Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali di IFOM – The AIRC Institute of Molecular Oncology e professore ordinario presso l’Università degli Studi di Milano.
Lo studio, firmato come primi autori da Andrea Palamidessi, Emanuela Frittoli e Monica Corada, identifica un collegamento biologico finora sconosciuto tra mobilità cellulare, metabolismo mitocondriale e risposta immunitaria.
Dal carcinoma duttale in situ alla malattia invasiva
L’indagine si concentra sul carcinoma duttale in situ (DCIS), una forma precoce di tumore mammario che rappresenta oltre il 20% delle circa 53.000 nuove diagnosi annuali registrate in Italia. Sebbene nella maggior parte dei casi la lesione rimanga confinata ai dotti mammari, una quota di pazienti sviluppa una forma invasiva, oggi ancora difficile da prevedere con precisione.
I ricercatori hanno analizzato uno degli aspetti meno studiati di questa trasformazione: la migrazione collettiva delle cellule tumorali. Invece di spostarsi singolarmente, alcune cellule avanzano in maniera coordinata, comportamento che aumenta la capacità invasiva del tumore.
Il ruolo della proteina Rab5A
Al centro del fenomeno si trova la proteina Rab5A, già individuata dal gruppo di ricerca come regolatore della cosiddetta “fluidificazione” del tessuto tumorale.
Quando Rab5A viene attivata, il tumore passa da una struttura compatta a una configurazione più dinamica, nella quale le cellule acquisiscono la capacità di muoversi collettivamente. Questa trasformazione facilita la diffusione della malattia, ma impone anche un forte stress meccanico e metabolico alle cellule tumorali.
Lo stress dei mitocondri attiva le difese immunitarie
L’aspetto più innovativo dello studio riguarda proprio le conseguenze di questo stress.
Durante la migrazione collettiva, i mitocondri subiscono alterazioni strutturali e rilasciano nel citoplasma piccole quantità di DNA mitocondriale. Questo DNA, normalmente confinato all’interno dell’organello, viene riconosciuto dalla via di segnalazione cGAS-STING, uno dei principali sistemi di allarme dell’immunità innata.
L’attivazione di questa cascata induce una risposta infiammatoria che richiama le cellule immunitarie nel microambiente tumorale, rendendo il tumore maggiormente visibile alle difese dell’organismo.
Secondo Scita, il tumore paga quindi un prezzo biologico per acquisire maggiore capacità invasiva: mentre aumenta la propria mobilità, espone contemporaneamente una vulnerabilità che potrebbe essere sfruttata a fini terapeutici.
Verso immunoterapie più efficaci
Molti tumori della mammella sono considerati “freddi”, cioè scarsamente riconosciuti dal sistema immunitario e quindi poco responsivi ai trattamenti immunoterapici.
I risultati ottenuti indicano invece che l’attività di Rab5A potrebbe contribuire a trasformare questi tumori in forme immunologicamente più “calde”, caratterizzate da una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie.
Nei modelli preclinici, infatti, i tumori con elevata attività di Rab5A hanno mostrato:
- crescita più lenta in presenza di un sistema immunitario funzionante;
- maggiore infiltrazione di cellule immunitarie;
- migliore risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari.
Biomarcatori per una medicina più personalizzata
I ricercatori precisano che non si tratta ancora di una nuova terapia, ma dell’identificazione di un meccanismo biologico che potrebbe avere importanti ricadute cliniche.
La comprensione del legame tra proprietà fisiche del tumore, metabolismo dei mitocondri e risposta immunitaria potrebbe favorire lo sviluppo di nuovi biomarcatori in grado di distinguere i carcinomi duttali destinati a evolvere verso forme invasive da quelli destinati a rimanere indolenti, riducendo il rischio di trattamenti eccessivi.
Una collaborazione internazionale
La ricerca è stata realizzata da IFOM – The AIRC Institute of Molecular Oncology con il sostegno della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, dello European Research Council e del Ministero dell’Università e della Ricerca.
Hanno partecipato numerosi centri di ricerca internazionali, tra cui l’Università degli Studi di Milano, UniCamillus, il Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, le Università di Palermo, Padova e L’Aquila, il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la Czech Academy of Sciences, Erasmus MC, la Griffith University e il Consiglio Nazionale delle Ricerche.
Questa scoperta rafforza l’idea che comprendere la biologia della migrazione cellulare possa offrire nuove strategie per migliorare la diagnosi precoce, identificare pazienti a maggior rischio di progressione e potenziare l’efficacia dell’immunoterapia nel carcinoma della mammella.
