Una strategia sperimentale combina la molecola AcTor con ixazomib per provocare uno squilibrio energetico nelle cellule della leucemia mieloide acuta. Nei modelli preclinici il trattamento ha colpito anche le cellule staminali leucemiche e le forme caratterizzate da mutazioni di TP53.
Costringere le cellule tumorali a mantenere un’attività elevata mentre viene ridotta l’energia necessaria alla loro sopravvivenza. È il principio di una nuova strategia sperimentale contro la leucemia mieloide acuta, o AML, sviluppata dai gruppi di ricerca coordinati da Leif Eriksson, dell’Università di Göteborg, e Boaz Tirosh, della Case Western Reserve University di Cleveland.
La combinazione terapeutica ha mostrato una significativa attività antitumorale nelle linee cellulari di AML, nei campioni primari prelevati dai pazienti e nei modelli animali. I risultati, pubblicati sulla rivista scientifica Molecular Cancer, aprono una possibile nuova strada nello studio del metabolismo delle cellule leucemiche.
Leucemia mieloide acuta e metabolismo tumorale
La leucemia mieloide acuta è un tumore aggressivo del sangue e del midollo osseo. La malattia altera la normale produzione delle cellule del sangue, progredisce rapidamente e richiede generalmente un trattamento tempestivo. Colpisce soprattutto gli adulti e può risultare particolarmente difficile da curare nelle forme recidivanti o resistenti alle terapie.
La nuova strategia non agisce principalmente danneggiando il DNA delle cellule tumorali, come avviene con diversi trattamenti tradizionali. L’obiettivo è invece creare una condizione di stress metabolico estremo, inducendo le cellule leucemiche a consumare risorse che non riescono più a produrre in quantità sufficiente.
Come agisce la molecola AcTor
Al centro dello studio si trova AcTor, una nuova molecola progettata da Leif Eriksson attraverso strumenti di chimica computazionale. La sostanza inibisce una proteina di segnalazione coinvolta nella regolazione di mTOR, uno dei principali centri di controllo del metabolismo cellulare.
La proteina mTOR stabilisce quando una cellula deve crescere, produrre nuovi componenti oppure ridurre la propria attività. Attraverso AcTor, i ricercatori impediscono alle cellule tumorali di rallentare quando le risorse energetiche cominciano a diminuire.
AcTor è stata utilizzata insieme a ixazomib, indicato nello studio con la sigla IXZ. La combinazione compromette la capacità delle cellule leucemiche di gestire correttamente l’energia e le proteine necessarie alla loro sopravvivenza.
L’effetto può essere paragonato all’azione simultanea dell’acceleratore e del freno: la cellula continua a lavorare e a consumare risorse, ma non dispone più dell’energia necessaria per sostenere questa attività. Lo squilibrio produce uno stress progressivo che può condurre alla morte cellulare.
Risultati anche nelle forme con mutazione di TP53
La combinazione di AcTor e ixazomib ha mostrato una forte attività nelle linee cellulari di leucemia mieloide acuta e nei campioni ottenuti direttamente dai pazienti. Risultati favorevoli sono stati osservati anche negli esperimenti condotti sugli animali.
Il trattamento ha mantenuto la propria efficacia nell’AML caratterizzata da mutazioni del gene TP53, una forma generalmente associata a una prognosi sfavorevole, a una maggiore aggressività della malattia e a possibilità terapeutiche limitate.
Questo dato appare particolarmente interessante perché le alterazioni di TP53 possono rendere più difficile la risposta ai trattamenti convenzionali. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi per verificare se l’efficacia osservata nei modelli preclinici possa essere confermata anche nei pazienti.
Colpite le cellule staminali leucemiche
Uno dei risultati più importanti riguarda le cellule staminali leucemiche, una popolazione di cellule capace di sopravvivere ai trattamenti e contribuire alla ricomparsa della malattia.
Secondo i ricercatori, la combinazione sperimentale non ha eliminato soltanto le cellule leucemiche più mature, ma ha colpito anche queste cellule staminali. Nei modelli analizzati, il trattamento avrebbe inoltre risparmiato le cellule sane del sangue e ridotto il rischio di comparsa della resistenza farmacologica.
La capacità di agire sulle cellule staminali leucemiche potrebbe rappresentare un vantaggio rilevante, soprattutto nelle forme di AML recidivanti o refrattarie. Anche in questo caso, però, si tratta di risultati ancora limitati alla ricerca preclinica.
ADM2 come possibile biomarcatore
Gli studiosi hanno osservato anche il rilascio della proteina ADM2 in seguito al trattamento. Questa molecola potrebbe diventare un biomarcatore utile per valutare la risposta delle cellule tumorali alla terapia.
La misurazione di ADM2 potrebbe quindi aiutare a individuare i pazienti potenzialmente più sensibili alla combinazione e a monitorarne gli effetti. Il dato dovrà essere validato attraverso ulteriori studi traslazionali e, successivamente, in eventuali sperimentazioni cliniche.
Una strategia ancora in fase preclinica
Nonostante i risultati promettenti, la nuova terapia contro la leucemia mieloide acuta non è ancora disponibile per i pazienti. AcTor e la sua combinazione con ixazomib devono essere sottoposti a ulteriori verifiche di efficacia, sicurezza, dosaggio e tollerabilità prima di poter arrivare a una sperimentazione clinica.
Lo studio rappresenta comunque un esempio del crescente interesse della ricerca oncologica per il metabolismo del cancro. Invece di limitarsi a bloccare la proliferazione o a danneggiare il DNA, la strategia punta a sfruttare la dipendenza energetica delle cellule tumorali, trasformando la loro intensa attività in un elemento di vulnerabilità.
Se i risultati saranno confermati, indurre una sorta di “burnout metabolico” potrebbe offrire una nuova possibilità terapeutica contro alcune delle forme più aggressive e difficili da trattare della leucemia mieloide acuta.
