Una nanoparticella sperimentale trasporta la niclosamide direttamente verso particolari cellule immunitarie coinvolte nella malattia. Dopo una sola dose, nei topi sono diminuite le lesioni e la sensibilità al dolore. I ricercatori avvertono: la terapia non è stata ancora sperimentata nelle donne
Una sola somministrazione di una nanoterapia sperimentale ha ridotto il numero e le dimensioni delle lesioni da endometriosi e ha attenuato la sensibilità al dolore in un modello murino della malattia. Il risultato, pubblicato sulla rivista Advanced Healthcare Materials, apre una possibile strada verso un trattamento non ormonale e più selettivo. Si tratta tuttavia di una ricerca preclinica: efficacia e sicurezza dovranno essere verificate attraverso ulteriori studi prima di poter avviare una sperimentazione sulle pazienti.
La strategia è stata sviluppata da un gruppo della Washington State University coordinato da Kanako Hayashi, docente della School of Molecular Biosciences e componente del Center for Reproductive Biology, e da Anjali Sharma, già docente di Chimica nello stesso ateneo e oggi ricercatrice all’Università del Michigan. Il primo autore dello studio è Anubhav Dhull. Alla ricerca hanno partecipato anche Mingxin Shi, Madeleine E. Harvey, Taylor M. Page, Rishi Sharma, Kenneth John Goody, Aqib Iqbal Dar, Nash S. Moawad, Vijay Kumar Sirohi e Paul S. Cooke.
Endometriosi, una malattia cronica che colpisce 190 milioni di donne
L’endometriosi è una patologia cronica nella quale un tessuto simile all’endometrio, la mucosa che riveste la cavità uterina, cresce al di fuori dell’utero. Le lesioni si localizzano più frequentemente nella pelvi, ma possono interessare anche altri distretti dell’organismo.
Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, la malattia riguarda circa il 10% delle donne in età riproduttiva, pari a circa 190 milioni di persone nel mondo. Può provocare mestruazioni molto dolorose, dolore pelvico cronico, sanguinamenti abbondanti, dolore durante i rapporti sessuali, disturbi intestinali o urinari e difficoltà a ottenere una gravidanza. L’intensità dei sintomi non corrisponde necessariamente all’estensione delle lesioni e la diagnosi può arrivare con notevole ritardo.
Non esiste attualmente una cura definitiva. I farmaci ormonali possono ridurre il dolore e rallentare l’attività della malattia, ma non sono indicati quando si cerca una gravidanza e possono causare effetti indesiderati. La chirurgia permette di asportare le lesioni, senza però escludere recidive. Da qui nasce l’interesse per terapie non ormonali in grado di colpire i meccanismi biologici della patologia con maggiore precisione.
Il ruolo dei macrofagi FRβ-positivi
Il nuovo studio concentra l’attenzione sui macrofagi, cellule del sistema immunitario che normalmente partecipano alla difesa dell’organismo e alla riparazione dei tessuti. Nell’ambiente infiammatorio dell’endometriosi, però, alcune popolazioni di macrofagi possono favorire la sopravvivenza delle lesioni, la formazione di nuovi vasi sanguigni e l’innervazione dei tessuti, contribuendo così alla progressione della malattia e al dolore.
Attraverso un’analisi integrata di dati trascrittomici a singola cellula provenienti anche da campioni umani, i ricercatori hanno individuato nelle lesioni endometriosiche e nella cavità pelvica un aumento di macrofagi che esprimono il recettore beta dei folati, indicato con la sigla FRβ. Questo recettore è diventato la “porta d’ingresso” utilizzata per indirizzare il farmaco verso le cellule ritenute coinvolte nella malattia.
Come funziona la nanoterapia con niclosamide
Il farmaco scelto è la niclosamide, un medicinale già approvato contro alcune infezioni intestinali da tenia e studiato negli ultimi anni per possibili nuovi impieghi. Precedenti ricerche del gruppo di Hayashi avevano mostrato che la molecola può interferire con i processi infiammatori sostenuti dai macrofagi e ridurre le lesioni da endometriosi nei topi.
La niclosamide presenta però una difficoltà importante: è scarsamente solubile in acqua. Questa caratteristica limita la quantità di farmaco che raggiunge i tessuti e può rendere necessarie dosi sistemiche elevate, un problema particolarmente rilevante nel trattamento di una patologia cronica.
Per superare l’ostacolo, gli scienziati hanno costruito un dendrimero di 2-deossiglucosio, una struttura polimerica ramificata di dimensioni nanometriche, coniugata con acido folico. Il sistema, denominato FA-2DG-D-Niclo, si lega al recettore FRβ e viene assorbito preferenzialmente dai macrofagi che lo esprimono. Una volta all’interno della cellula, il nanotrasportatore libera gradualmente la niclosamide.
In laboratorio la formulazione ha mostrato una maggiore solubilità in acqua, una produzione riproducibile e un rilascio controllato del principio attivo. Nel modello animale si è accumulata soprattutto nelle lesioni e nelle cellule della cavità peritoneale, con una permanenza limitata negli organi non bersaglio.
Una sola dose riduce lesioni e ipersensibilità al dolore
La nanoterapia è stata sperimentata in topi nei quali era stato indotto un modello di endometriosi. Sette giorni dopo l’induzione delle lesioni, gli animali hanno ricevuto una singola iniezione intraperitoneale della formulazione, corrispondente a 25 oppure 50 milligrammi per chilogrammo di niclosamide. Un gruppo di controllo ha ricevuto il dendrimero privo del farmaco.
Dopo due settimane dalla somministrazione, entrambe le dosi hanno ridotto in modo statisticamente significativo il numero e il volume delle lesioni. Quattro degli otto topi trattati con la dose più bassa e cinque degli otto che avevano ricevuto quella più alta non presentavano lesioni rilevabili al termine dell’osservazione. Nel gruppo di controllo, invece, tutti gli animali avevano sviluppato lesioni. Nel complesso, la singola somministrazione ha impedito completamente la crescita e la progressione delle lesioni in una quota compresa tra il 37,5% e il 62,5% degli animali, a seconda della dose e del momento dell’analisi.
Il trattamento ha inoltre diminuito la presenza dei macrofagi FRβ-positivi e migliorato l’ipersensibilità dell’addome e delle zampe posteriori, misurata con un test comportamentale standard. Alcuni segnali di riduzione del dolore erano già osservabili dopo una settimana; l’effetto risultava più evidente dopo due settimane.
Perché il risultato è promettente, ma ancora preliminare
Il principale elemento di interesse è la possibilità di sviluppare una terapia non ormonale capace di concentrare il farmaco nel microambiente della malattia. In teoria, un trasporto così selettivo potrebbe aumentare l’efficacia della niclosamide e ridurre l’esposizione dei tessuti sani. Lo studio dimostra inoltre che i macrofagi FRβ-positivi potrebbero rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per l’endometriosi.
I risultati non possono però essere trasferiti direttamente alle donne. Il modello utilizzato riproduce soltanto alcuni aspetti della malattia umana e il numero di animali per ciascun gruppo era limitato. Restano da definire la tossicità a breve e lungo termine, il dosaggio più appropriato, la durata dell’effetto, l’eventuale impatto sulla fertilità e la risposta nei diversi tipi e stadi di endometriosi.
Anche l’ipotesi di un’iniezione mensile, per via endovenosa o intramuscolare, indicata dai ricercatori come possibile obiettivo futuro, non rappresenta uno schema terapeutico già sperimentato. La formulazione ha mostrato finora una stabilità di circa due settimane e saranno necessari ulteriori test per verificare se il periodo possa essere esteso.
I prossimi passi verso gli studi clinici
Il gruppo della Washington State University sta cercando finanziamenti e collaborazioni per proseguire lo sviluppo della tecnologia. Prima di un eventuale studio clinico serviranno nuove valutazioni precliniche sulla farmacocinetica, sulla biodistribuzione, sulla sicurezza e sulla produzione del nanofarmaco secondo standard adeguati all’uso umano.
Gli autori hanno dichiarato domande di brevetto e comunicazioni di invenzione relative ad alcuni dendrimeri e ai loro coniugati. La ricerca è stata sostenuta dal National Institute of Child Health and Human Development dei National Institutes of Health e da un finanziamento della Washington Research Foundation.
La prospettiva è interessante perché affronta due necessità ancora insoddisfatte: disporre di trattamenti non ormonali e colpire in modo più preciso i processi infiammatori che sostengono l’endometriosi. Per capire se questa nanoterapia potrà diventare una cura reale, tuttavia, occorrerà superare tutte le fasi di sviluppo e dimostrarne sicurezza ed efficacia nell’essere umano.
