La proteina SIRPα agirebbe direttamente nelle cellule tumorali e renderebbe il cervello più permissivo alla loro crescita. Lo studio della Wake Forest apre una possibile strada terapeutica, ma i risultati sono ancora preclinici
Una proteina finora studiata soprattutto per il suo ruolo nella regolazione del sistema immunitario potrebbe avere una funzione decisiva nella diffusione al cervello del tumore al seno triplo negativo. Si chiama SIRPα (Signal Regulatory Protein Alpha) e, secondo una ricerca della Wake Forest University School of Medicine, sarebbe in grado di rendere le cellule tumorali più mobili e aggressive e, nello stesso tempo, di indebolire la risposta immunitaria della microglia, la principale linea di difesa del cervello.
Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Neuro-Oncology, non descrive ancora una nuova terapia disponibile per le pazienti. I risultati derivano infatti dall’analisi di dati e campioni umani, da esperimenti cellulari e da modelli animali. Individuano però un possibile bersaglio biologico contro una delle complicanze più difficili da trattare del carcinoma mammario.
Che cos’è il tumore al seno triplo negativo
Il carcinoma mammario triplo negativo, indicato con la sigla TNBC, è definito dall’assenza di tre marcatori utilizzati per classificare la malattia e orientare le cure: il recettore degli estrogeni, il recettore del progesterone e la sovraespressione della proteina HER2.
Questa caratteristica rende inefficaci sia le terapie ormonali sia i farmaci diretti specificamente contro HER2. Il tumore triplo negativo non è una singola malattia omogenea, ma comprende forme biologicamente differenti. Nel complesso tende tuttavia a crescere e diffondersi più rapidamente rispetto a molti altri sottotipi di carcinoma mammario e presenta un rischio rilevante di recidiva e metastasi a distanza.
Il cervello rappresenta una delle sedi più problematiche. Gli autori dello studio ricordano che le metastasi cerebrali possono interessare fino a circa il 35 per cento delle pazienti con TNBC nel corso della malattia. In questa sede le opzioni terapeutiche rimangono limitate anche a causa della barriera emato-encefalica, che ostacola l’ingresso di numerosi farmaci, e della particolare complessità dell’ambiente immunitario cerebrale.
Lo studio pubblicato su Neuro-Oncology
Il lavoro, intitolato Cancer-intrinsic SIRPα Signaling Triggers Mitochondrial Fission and Immune Tolerance to Promote TNBC Breast-to-Brain Metastasis, è stato pubblicato online il 31 agosto 2026 con il DOI 10.1093/neuonc/noag202.
La prima autrice è Yu-Ting Tsai, mentre l’autore corrispondente è David R. Soto-Pantoja, professore associato di Biologia del cancro alla Wake Forest University School of Medicine. Al gruppo di ricerca hanno partecipato anche Jessica D. Mackert, Adam Wilson, Mitra Kooshki, Valerie Payne, Jamie J. Sagastume, Ashley Szymonski, Brian Westwood, Lance D. Miller, Pierre L. Triozzi, Dawen Zhao, Linda Metheny-Barlow, Masaki Terabe, Katherine L. Cook e Glenn J. Lesser.
La maggior parte degli studiosi opera presso la Wake Forest University School of Medicine e l’Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center. Masaki Terabe appartiene invece al Laboratory of Integrative Cancer Immunology del National Cancer Institute statunitense.
I ricercatori hanno integrato più livelli di indagine: dati di sequenziamento dell’RNA a singola cellula provenienti da tumori mammari umani, campioni di metastasi cerebrali, linee cellulari di TNBC selezionate per la loro capacità di raggiungere il cervello, analisi di espressione genica, proteomica spaziale e modelli murini. Hanno inoltre confrontato cellule nelle quali SIRPα era aumentata con altre in cui la proteina era stata ridotta o eliminata, per ricostruirne gli effetti sul comportamento tumorale.
Il primo effetto di SIRPα: mitocondri frammentati e cellule più mobili
Il primo meccanismo individuato riguarda i mitocondri, gli organelli che producono gran parte dell’energia necessaria alla cellula. I mitocondri non sono strutture immobili: si uniscono e si dividono continuamente attraverso processi chiamati fusione e fissione. In condizioni normali questo equilibrio è essenziale per la salute cellulare; le cellule tumorali possono però sfruttarlo a proprio vantaggio.
Nelle cellule di carcinoma mammario triplo negativo con livelli elevati di SIRPα, i ricercatori hanno osservato un aumento della fissione mitocondriale, cioè la frammentazione dei mitocondri in unità più piccole. Il segnale seguirebbe l’asse molecolare SHP2–ERK–DRP1, una sequenza di proteine che regola la dinamica mitocondriale e il comportamento della cellula.
Questa riorganizzazione non si limita al metabolismo. Nei modelli sperimentali è associata a una maggiore capacità delle cellule tumorali di muoversi, invadere altri tessuti e formare metastasi. In altri termini, SIRPα sembra fornire al tumore una parte del programma biologico necessario per abbandonare la sede originaria e colonizzare organi distanti.
Il secondo effetto: la microglia diventa più tollerante al tumore
La scoperta più rilevante riguarda il rapporto tra le cellule metastatiche e l’ambiente cerebrale. La microglia è costituita da cellule immunitarie residenti nel sistema nervoso centrale: controlla il tessuto, riconosce segnali di danno o pericolo e può attivare una risposta infiammatoria contro agenti estranei e cellule anomale.
Lo studio indica che SIRPα aumenta nelle cellule tumorali la produzione di fibronectina, una proteina della matrice extracellulare che contribuisce all’architettura dei tessuti. Una presenza persistente di fibronectina altera però la risposta della microglia: ne attenua i segnali infiammatori e ne modifica il metabolismo, rendendola meno efficace nel riconoscere e contrastare le cellule cancerose.
Il tumore agirebbe quindi su due fronti. Da una parte acquisisce maggiore capacità di diffusione; dall’altra prepara nel cervello un ambiente più tollerante, nel quale le cellule metastatiche possono sopravvivere e proliferare sottraendosi alla sorveglianza immunitaria.
SIRPα era già nota soprattutto come proteina presente sulle cellule mieloidi, tra cui macrofagi e microglia, e come componente dell’asse immunitario CD47–SIRPα, uno dei segnali utilizzati dai tumori per evitare di essere fagocitati. La novità di questa ricerca consiste nell’avere documentato un ruolo intrinseco alla cellula tumorale: SIRPα non si limita a frenare le cellule immunitarie dall’esterno, ma sembra attivare direttamente processi che favoriscono la metastasi.
Cosa è accaduto bloccando SIRPα
Nei diversi modelli preclinici, la riduzione o l’inibizione di SIRPα ha rallentato la crescita tumorale, diminuito la quantità di cellule cancerose rilevate nel cervello e ritardato la comparsa delle metastasi cerebrali. Il blocco ha inoltre attenuato alcune delle modificazioni che permettevano al tumore di sfuggire alla risposta della microglia.
Il risultato suggerisce che colpire SIRPα potrebbe produrre un duplice beneficio: limitare direttamente la capacità metastatica delle cellule di TNBC e rendere nuovamente attivo l’ambiente immunitario cerebrale. In prospettiva, i ricercatori intendono valutare se questo approccio possa potenziare le immunoterapie o altri trattamenti già impiegati contro il tumore al seno triplo negativo.
«La biologia delle metastasi cerebrali è estremamente complessa», ha sottolineato David R. Soto-Pantoja. Proprio per questo, secondo il ricercatore, è urgente trovare strategie capaci non soltanto di aggredire la massa tumorale, ma anche di modificare le condizioni che ne consentono l’insediamento nel cervello.
Perché non si può ancora parlare di una nuova cura
Il passaggio dalla scoperta di un bersaglio molecolare a un trattamento per le pazienti è lungo. Lo studio dimostra un rapporto funzionale tra SIRPα e metastasi cerebrali in sistemi sperimentali, ma non prova ancora che un farmaco diretto contro questa proteina sia sicuro ed efficace nell’essere umano.
Occorrerà identificare il modo più selettivo per bloccare il segnale nelle cellule tumorali, verificare che il trattamento raggiunga concentrazioni adeguate nel cervello e valutarne gli effetti sulle normali funzioni immunitarie. Sarà inoltre necessario capire quali pazienti presentino tumori realmente dipendenti da SIRPα e se il livello della proteina possa diventare un biomarcatore del rischio di metastasi cerebrali o della risposta terapeutica.
Solo dopo ulteriori studi di farmacologia e tossicità e, successivamente, sperimentazioni cliniche controllate sarà possibile stabilire se questa strategia possa entrare nella pratica oncologica.
Come vengono trattate oggi le metastasi cerebrali
La nuova ricerca non modifica, al momento, le terapie disponibili. Il trattamento delle metastasi cerebrali da carcinoma mammario viene definito da un’équipe multidisciplinare e dipende dal numero, dalle dimensioni e dalla posizione delle lesioni, dai sintomi, dallo stato generale della paziente e dal controllo della malattia nel resto dell’organismo.
Le opzioni possono comprendere chirurgia, radiochirurgia stereotassica, radioterapia e trattamenti sistemici scelti in base alle caratteristiche molecolari del tumore. Nel TNBC metastatico vengono impiegati, secondo il singolo caso, chemioterapia, immunoterapia per tumori con specifici requisiti biologici e anticorpi coniugati a farmaci. Il cervello resta tuttavia una sede nella quale molte terapie sistemiche mostrano un’efficacia ridotta, ed è per questo che bersagli come SIRPα suscitano particolare interesse.
Un nuovo punto debole da verificare
Lo studio della Wake Forest non offre ancora una cura, ma ricostruisce un collegamento biologico finora poco conosciuto tra metabolismo tumorale, matrice extracellulare e immunità cerebrale. La proteina SIRPα emerge come un possibile punto di convergenza: favorisce la frammentazione dei mitocondri, aumenta la capacità di disseminazione del tumore e contribuisce a spegnere la risposta della microglia attraverso la fibronectina.
Se questi risultati saranno confermati nell’uomo, bloccare questa via potrebbe diventare una strategia per prevenire o rallentare le metastasi cerebrali del tumore al seno triplo negativo. La prospettiva è significativa, ma dovrà essere sostenuta da ulteriori prove prima di trasformarsi in un’opzione clinica.
