Lo studio guidato da ricercatori in Italia fa luce sulle primissime fasi di formazione delle cellule del sangue nell’embrione. La scoperta potrebbe aiutare a comprendere l’origine della leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), una rara neoplasia che colpisce soprattutto i bambini molto piccoli.
Una nuova conoscenza dei meccanismi attraverso i quali si formano le cellule del sangue durante lo sviluppo embrionale potrebbe aprire prospettive importanti nella lotta contro una delle forme più rare e complesse di leucemia pediatrica.
Un gruppo di ricercatori guidato dal dottor Emanuele Azzoni, sostenuto da Worldwide Cancer Research, ha approfondito i processi biologici che regolano la produzione delle cellule del sangue nelle primissime fasi dello sviluppo. L’obiettivo è comprendere che cosa possa alterarsi durante questo delicato programma cellulare e come tali anomalie possano contribuire, successivamente, alla comparsa della leucemia mielomonocitica giovanile, conosciuta con la sigla JMML.
La ricerca è particolarmente rilevante perché potrebbe contribuire a individuare nuovi bersagli molecolari sui quali intervenire farmacologicamente. La prospettiva, ancora da sviluppare e validare attraverso ulteriori studi, è arrivare in futuro a terapie mirate contro la JMML, riducendo la dipendenza da trattamenti estremamente impegnativi per pazienti così piccoli.
Cos’è la leucemia mielomonocitica giovanile
La JMML è una rara neoplasia ematologica dell’età pediatrica caratterizzata da una proliferazione anomala delle cellule appartenenti alla linea mielomonocitica.
In particolare, la malattia determina un’eccessiva produzione di monociti, cellule del sistema immunitario che normalmente partecipano alla risposta dell’organismo contro infezioni e altri agenti patogeni. Nella JMML queste cellule proliferano in maniera incontrollata e presentano caratteristiche anomale di sviluppo e maturazione.
La malattia interessa soprattutto bambini molto piccoli: secondo Worldwide Cancer Research, circa tre casi su quattro vengono diagnosticati prima dei tre anni di età.
Si tratta inoltre di una patologia estremamente rara. La JMML rappresenta circa l’1% delle leucemie pediatriche, con un’incidenza indicativa nell’ordine di 1-2 casi per milione.
Proprio la sua rarità rappresenta una delle difficoltà della ricerca: il numero limitato di pazienti rende più complesso condurre studi clinici di grandi dimensioni e sviluppare farmaci specificamente progettati per questa popolazione.
Il problema delle terapie disponibili
I progressi dell’ematologia pediatrica hanno modificato profondamente la prognosi di numerose leucemie infantili. Tuttavia, la JMML continua a rappresentare una sfida terapeutica importante.
Storicamente la prognosi è stata particolarmente sfavorevole. L’introduzione del trapianto di cellule staminali ematopoietiche ha consentito di migliorare significativamente le possibilità di trattamento, ma la malattia può comunque andare incontro a recidiva e non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo.
Il problema scientifico fondamentale è quindi comprendere con maggiore precisione perché la JMML si sviluppa e quali meccanismi molecolari ne sostengano la progressione.
Ed è proprio qui che si inserisce il lavoro del gruppo di Azzoni.
Tornare all’embrione per capire l’origine della leucemia
Per comprendere una malattia oncologica che compare nei primissimi anni di vita, i ricercatori stanno cercando di risalire molto indietro nel tempo biologico, fino alle fasi in cui il sistema ematopoietico comincia a formarsi nell’embrione.
L’ematopoiesi, cioè il processo attraverso il quale vengono generate le cellule del sangue, è regolata da una rete estremamente sofisticata di segnali molecolari, geni, fattori di trascrizione e interazioni con il microambiente cellulare.
Durante lo sviluppo embrionale questo sistema deve coordinare con grande precisione proliferazione, differenziamento e maturazione delle cellule progenitrici.
Il gruppo di ricerca ha contribuito a chiarire alcuni dei meccanismi che regolano la prima produzione dei globuli bianchi durante la formazione dell’embrione.
Si tratta di un passaggio scientificamente importante perché conoscere il normale programma di sviluppo permette di identificare con maggiore precisione ciò che accade quando quel programma viene alterato.
In altre parole, per capire l’origine della leucemia bisogna prima conoscere nel dettaglio il percorso seguito da una cellula sana.
Il possibile legame tra infiammazione e JMML
Uno degli aspetti più interessanti del progetto riguarda il possibile rapporto tra segnali infiammatori e sviluppo della leucemia mielomonocitica giovanile.
I ricercatori hanno iniziato infatti a studiare specifiche vie molecolari coinvolte nella comunicazione cellulare. Queste pathway possono essere immaginate come reti biochimiche attraverso le quali una cellula riceve informazioni dall’ambiente circostante e decide come comportarsi: proliferare, differenziarsi, migrare, attivarsi oppure morire.
Quando una di queste reti viene alterata, le conseguenze possono essere profonde.
L’ipotesi è che alcune anomalie dei segnali che regolano lo sviluppo delle cellule ematopoietiche possano creare condizioni favorevoli alla trasformazione patologica delle cellule e contribuire alla comparsa della JMML.
Comprendere questi passaggi potrebbe quindi consentire di ricostruire una sorta di mappa molecolare dell’origine della malattia.
Dalla biologia dello sviluppo ai nuovi bersagli farmacologici
La conseguenza più interessante riguarda la medicina di precisione.
Se sarà possibile identificare le molecole o le pathway indispensabili alla nascita e alla sopravvivenza delle cellule patologiche, alcune di esse potrebbero diventare target farmacologici, cioè bersagli contro i quali progettare nuovi trattamenti.
È questa una delle grandi trasformazioni dell’oncologia contemporanea: passare da terapie prevalentemente citotossiche, capaci di colpire indiscriminatamente molte cellule in rapida proliferazione, a strategie che interferiscono con vulnerabilità molecolari specifiche del tumore.
Nelle leucemie pediatriche questa evoluzione assume un’importanza ancora maggiore. Chemio e radioterapia, pur essendo state fondamentali per aumentare la sopravvivenza di molti pazienti, possono produrre effetti indesiderati immediati e conseguenze a lungo termine. Anche per questo la ricerca internazionale sta investendo nello sviluppo di terapie target e immunoterapie capaci di aumentare la selettività del trattamento.
Nel caso della JMML, tuttavia, la strada verso una vera terapia mirata è ancora in fase di ricerca.
La nuova scoperta non rappresenta quindi un farmaco già disponibile, ma offre qualcosa di altrettanto essenziale dal punto di vista scientifico: nuove conoscenze biologiche dalle quali un farmaco potrebbe nascere.
Comprendere la malattia prima che diventi clinicamente evidente
Un altro possibile sviluppo riguarda la diagnosi precoce.
Se i ricercatori riuscissero a identificare le alterazioni biologiche che precedono la manifestazione clinica della JMML, in futuro potrebbe diventare possibile riconoscere alcuni segnali della malattia in una fase più iniziale.
La prospettiva è particolarmente interessante perché in oncologia pediatrica il tempo può essere determinante. Individuare precocemente una trasformazione patologica potrebbe ampliare le possibilità terapeutiche e permettere di intervenire quando il numero di cellule alterate è ancora relativamente contenuto.
Più lontana, ma scientificamente affascinante, è la possibilità di identificare condizioni biologiche di rischio prima ancora della comparsa della malattia e sviluppare strategie di sorveglianza o prevenzione per specifici gruppi di pazienti.
Si tratta, tuttavia, di scenari futuri che richiederanno numerose verifiche sperimentali e cliniche.
Una ricerca che parte dalla biologia fondamentale
Il lavoro sulla JMML mostra ancora una volta quanto la ricerca di base sia essenziale nello sviluppo della medicina oncologica.
Prima di progettare un farmaco è necessario comprendere quale meccanismo colpire. Prima di sviluppare un biomarcatore bisogna identificare quale alterazione biologica sia realmente associata alla malattia. E prima di parlare di prevenzione bisogna ricostruire gli eventi che trasformano una cellula normale in una cellula patologica.
La ricerca guidata da Azzoni si colloca precisamente in questo percorso: partire dalle origini dello sviluppo ematopoietico per cercare di comprendere le origini della leucemia.
Worldwide Cancer Research sottolinea inoltre la collaborazione tra il gruppo di Azzoni e quello della professoressa Katrin Ottersbach, impegnato nello studio delle basi biologiche delle leucemie infantili e nello sviluppo di possibili strategie terapeutiche mirate.
Lo scambio di tecniche, modelli sperimentali e conoscenze tra gruppi diversi può risultare particolarmente importante nel campo delle malattie rare, dove la disponibilità di campioni, pazienti e modelli sperimentali è necessariamente limitata.
Verso trattamenti più precisi e meno aggressivi
La prospettiva finale è ambiziosa: trasformare la conoscenza delle primissime fasi della formazione del sangue in uno strumento per comprendere dove e quando abbia origine la leucemia mielomonocitica giovanile.
Identificare gli errori molecolari responsabili della trasformazione cellulare potrebbe consentire di individuare bersagli farmacologici oggi sconosciuti e, successivamente, sviluppare molecole capaci di intervenire selettivamente su quei meccanismi.
Per bambini che spesso ricevono una diagnosi prima dei tre anni di età, poter disporre di trattamenti più selettivi significherebbe non soltanto aumentare le possibilità di controllare la malattia, ma potenzialmente ridurre la tossicità delle terapie e le conseguenze a lungo termine.
Il passaggio dalla scoperta biologica alla terapia richiederà ancora ricerca preclinica, validazione dei bersagli molecolari e, successivamente, studi clinici. Ma comprendere per la prima volta con maggiore precisione come vengono generate determinate cellule del sangue durante lo sviluppo embrionale offre ai ricercatori una nuova prospettiva dalla quale osservare la JMML.
Ed è proprio dalla comprensione dei meccanismi più elementari della vita cellulare che, spesso, nascono le terapie oncologiche di nuova generazione.
