Dai batteriofagi ai sistemi CRISPR, dai peptidi antimicrobici al microbioma, fino all’intelligenza artificiale che progetta nuove molecole: di fronte alla crescita dei superbatteri la medicina sta cercando non soltanto nuovi antibiotici, ma modi completamente diversi di combattere le infezioni. La pipeline scientifica è più ricca rispetto a pochi anni fa, ma il passaggio dal laboratorio all’ospedale resta la vera sfida.
L’era degli antibiotici non è finita, ma il modello sul quale abbiamo costruito gran parte della medicina moderna mostra evidenti segnali di difficoltà. I batteri evolvono, selezionano mutazioni, scambiano geni di resistenza e imparano progressivamente a sopravvivere ai farmaci utilizzati per eliminarli.
Il risultato è l’antibiotico-resistenza, una delle maggiori emergenze sanitarie globali. Non riguarda soltanto la possibilità di curare una polmonite o un’infezione urinaria: antibiotici efficaci sono indispensabili anche per chirurgia, trapianti, terapie oncologiche, medicina intensiva e numerose procedure invasive.
Secondo una grande analisi pubblicata su The Lancet, nel 2019 circa 1,27 milioni di decessi nel mondo sono stati direttamente attribuibili alla resistenza batterica, mentre 4,95 milioni di morti sono risultate associate a infezioni batteriche resistenti.
Le prospettive future confermano la gravità del problema. Una successiva analisi del Global Burden of Disease, pubblicata nel 2024, stima che nel 2050 i decessi direttamente attribuibili alla resistenza antimicrobica potrebbero raggiungere circa 1,91 milioni all’anno, mentre quelli associati potrebbero arrivare a 8,22 milioni. Lo stesso studio calcola però che migliorando prevenzione, diagnosi, accesso alle terapie e disponibilità di antibiotici efficaci si potrebbero evitare decine di milioni di morti nei prossimi decenni.
Perché i batteri diventano resistenti
La resistenza è innanzitutto un fenomeno evolutivo. Quando una popolazione batterica viene esposta a un antibiotico, i microrganismi sensibili vengono eliminati, mentre quelli dotati di caratteristiche che permettono loro di sopravvivere possono moltiplicarsi.
I batteri possiedono inoltre una capacità particolarmente insidiosa: possono trasferire materiale genetico tra loro. Geni che codificano enzimi capaci di inattivare gli antibiotici, modificazioni del bersaglio farmacologico, pompe che espellono il farmaco dalla cellula o cambiamenti della membrana possono quindi diffondersi rapidamente.
L’uso improprio degli antibiotici accelera questa selezione: prescrizioni non necessarie, trattamenti inappropriati, impiego eccessivo in alcuni settori della produzione animale e dispersione di antimicrobici nell’ambiente contribuiscono alla pressione evolutiva.
Per questo l’antibiotico-resistenza è ormai affrontata secondo il paradigma One Health, che considera insieme salute umana, animale ed ecosistemi.
Il problema: non basta inventare un altro antibiotico
La soluzione più immediata sembrerebbe semplice: se un antibiotico non funziona più, se ne produce uno nuovo. Ma sviluppare antibiotici realmente innovativi è estremamente difficile.
L’ultimo rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità fotografa bene la situazione. Al febbraio 2025 erano presenti nella pipeline clinica mondiale 90 prodotti antibatterici, di cui 50 antibiotici tradizionali e 40 approcci non tradizionali. Soltanto una parte, tuttavia, presenta caratteristiche considerate realmente innovative.
Il dato forse più significativo riguarda ciò che sta avvenendo prima della sperimentazione sull’uomo: l’OMS censiva 232 prodotti antibatterici in sviluppo preclinico, comprendendo piccole molecole, peptidi antibatterici, modificatori del microbioma, agenti anti-virulenza, immunomodulatori, sostanze capaci di interferire con i biofilm e altre strategie.
È qui che si intravede il cambiamento più importante: la ricerca non sta più cercando esclusivamente nuovi antibiotici. Sta cercando nuovi modi di curare un’infezione.
Lariocidina, un nuovo bersaglio nel ribosoma
Tra le scoperte più interessanti degli ultimi anni c’è la lariocidina, descritta nel 2025 su Nature dal gruppo guidato da ricercatori tra cui Manoj Jangra.
La molecola appartiene ai cosiddetti lasso peptides, peptidi caratterizzati da una particolare struttura tridimensionale simile a un cappio.
La lariocidina interferisce con il ribosoma batterico, la macchina cellulare responsabile della sintesi delle proteine, ma lo fa legandosi a un sito differente rispetto a quello utilizzato dagli antibiotici ribosomiali tradizionali. Questa caratteristica è particolarmente interessante perché potrebbe permettere di aggirare alcuni meccanismi di resistenza già esistenti.
La molecola ha mostrato attività contro diversi batteri patogeni, compresi ceppi resistenti, e risultati incoraggianti nei modelli sperimentali. Ma siamo ancora nella fase della ricerca: serviranno studi tossicologici, farmacocinetici e clinici prima di poter parlare di un nuovo farmaco disponibile per i pazienti.
È però la dimostrazione di quanto il patrimonio biologico naturale resti ancora largamente inesplorato.
Nuovi antibiotici stanno comunque arrivando
Nonostante le difficoltà, qualche risultato concreto esiste. Negli Stati Uniti la FDA ha approvato nel marzo 2025 gepotidacin per alcune infezioni urinarie non complicate. Nel dicembre dello stesso anno l’autorità americana ha inoltre approvato due nuove terapie orali contro la gonorrea urogenitale non complicata: zoliflodacin e gepotidacin in specifiche indicazioni.
Sono sviluppi importanti perché Neisseria gonorrhoeae è uno dei microrganismi nei quali l’evoluzione delle resistenze ha progressivamente ridotto le possibilità terapeutiche.
Il problema generale rimane però aperto. L’OMS sottolinea che dal luglio 2017 sono stati autorizzati 17 nuovi antibatterici contro patogeni prioritari, ma soltanto due appartengono a una nuova classe chimica. È questa la differenza tra avere nuovi farmaci e avere vera innovazione.
Batteriofagi: utilizzare i virus che uccidono i batteri
Una delle alternative più affascinanti agli antibiotici arriva da organismi che esistono da miliardi di anni: i batteriofagi, o semplicemente fagi.
Sono virus specializzati nell’infettare i batteri. Un fago riconosce determinati recettori sulla superficie batterica, introduce il proprio materiale genetico, utilizza il batterio per replicarsi e, nel caso dei fagi litici, provoca infine la distruzione della cellula.
Il vantaggio potenziale è enorme: invece di somministrare una sostanza antibiotica ad ampio spettro, sarebbe possibile utilizzare virus estremamente selettivi contro il batterio responsabile dell’infezione.
Una revisione pubblicata nel 2025 su Nature Reviews Methods Primers evidenzia il crescente interesse scientifico verso la terapia fagica, ma anche i problemi ancora da risolvere: selezione del fago corretto, dosaggio, risposta immunitaria, produzione standardizzata e comparsa di resistenza ai fagi stessi.
Il settore sta comunque avanzando. Una valutazione della Transatlantic Taskforce on Antimicrobial Resistance ha rilevato che, al febbraio 2025, risultavano registrati più di 60 studi interventistici sui fagi, tra conclusi, programmati o in corso.
La terapia potrebbe quindi evolvere verso una vera medicina personalizzata delle infezioni: identificare il batterio del paziente, testare rapidamente una libreria di fagi e scegliere il cocktail più efficace.
CRISPR: programmare un’arma genetica contro il superbatterio
Ancora più radicale è l’impiego dei sistemi CRISPR-Cas, conosciuti soprattutto per l’editing genetico.
L’idea consiste nel trasformare CRISPR in un antimicrobico programmabile. Invece di colpire indiscriminatamente numerose specie batteriche, il sistema può essere progettato per riconoscere specifiche sequenze genetiche appartenenti a un determinato batterio o perfino geni responsabili dell’antibiotico-resistenza.
In prospettiva si potrebbe quindi immaginare una terapia capace di eliminare selettivamente i batteri portatori di un gene di resistenza lasciando relativamente intatto il resto del microbiota.
Il principale ostacolo è il delivery: bisogna riuscire a trasportare il sistema CRISPR all’interno del batterio bersaglio in quantità sufficiente e nel punto dell’organismo in cui si trova l’infezione. Per farlo vengono studiati batteriofagi, nanoparticelle e altri vettori biologici.
Peptidi antimicrobici: imitare le difese della natura
Un altro grande filone riguarda i peptidi antimicrobici, piccole catene di aminoacidi prodotte naturalmente da moltissimi organismi come parte delle loro difese innate.
Molti di questi peptidi attaccano direttamente le membrane batteriche. Altri interferiscono con processi cellulari essenziali oppure modulano la risposta immunitaria.
La loro forza è la possibilità di avere meccanismi d’azione differenti dagli antibiotici convenzionali. I problemi sono soprattutto stabilità, tossicità, produzione, degradazione nell’organismo e capacità di raggiungere il sito dell’infezione.
Le tecnologie computazionali stanno però accelerando enormemente questo settore. Una review su Nature Reviews Microbiology sottolinea come modellazione in silico e intelligenza artificiale permettano ormai di progettare e ottimizzare peptidi cercando contemporaneamente efficacia, selettività e stabilità.
L’intelligenza artificiale entra nella ricerca degli antibiotici
La ricerca tradizionale di un antibiotico richiede lo screening di enormi librerie di molecole. L’intelligenza artificiale sta modificando questo paradigma. I modelli generativi possono esplorare spazi chimici enormi e proporre molecole che teoricamente possiedono determinate proprietà antibatteriche.
Nel 2025 uno studio pubblicato su Nature Microbiology ha descritto ProteoGPT, un modello linguistico applicato alle proteine utilizzato per individuare nuovi peptidi antimicrobici contro batteri multiresistenti. Il sistema permette di esplorare centinaia di milioni di sequenze e selezionare quelle considerate più promettenti anche in termini di potenziale citotossicità.
L’AI non elimina però la sperimentazione. Una molecola suggerita da un algoritmo deve comunque essere sintetizzata, testata sui batteri, valutata sulle cellule umane, studiata negli animali e infine sottoposta alle diverse fasi della sperimentazione clinica.
L’intelligenza artificiale può quindi restringere drasticamente il campo di ricerca, ma non sostituisce la biologia sperimentale.
Colpire la virulenza invece di uccidere il batterio
Un’altra strategia potrebbe sembrare paradossale: non uccidere il batterio. Le cosiddette terapie anti-virulenza cercano invece di impedirgli di provocare la malattia. Si possono bloccare tossine, sistemi di secrezione, meccanismi di adesione alle cellule umane oppure i sistemi di comunicazione tra batteri, come il quorum sensing.
In questo modo il microrganismo potrebbe diventare meno aggressivo e più facilmente controllabile dal sistema immunitario.
Il vantaggio teorico è esercitare una pressione selettiva diversa e, in alcuni casi, potenzialmente inferiore rispetto a quella provocata da un antibiotico battericida.
Distruggere il biofilm
Molte infezioni croniche diventano difficili da curare perché i batteri costruiscono biofilm, comunità microbiche protette da una matrice extracellulare.
È una sorta di fortezza biologica. All’interno del biofilm gli antibiotici penetrano con maggiore difficoltà e alcune cellule possono entrare in stati metabolici che le rendono meno vulnerabili.
Per questo vengono sviluppate sostanze capaci di rompere la matrice del biofilm, enzimi che ne degradano i componenti, nanoparticelle e terapie combinate che permettano successivamente all’antibiotico di raggiungere il bersaglio.
L’OMS include infatti i biofilm disruptors tra le modalità non tradizionali presenti nella pipeline antibatterica preclinica.
Anticorpi e immunoterapia contro le infezioni
L’esperienza maturata nell’oncologia sta influenzando anche l’infettivologia. Gli anticorpi monoclonali possono essere progettati per riconoscere componenti specifici di un batterio o neutralizzare le tossine prodotte dal microrganismo.
Un approccio ancora più ampio consiste nel potenziare temporaneamente alcune componenti della risposta immunitaria affinché sia l’organismo a eliminare più efficacemente l’infezione.
Queste strategie potrebbero diventare particolarmente interessanti in combinazione con gli antibiotici, riducendo la quantità o la durata del trattamento necessario.
Curare il microbioma invece di distruggerlo
Gli antibiotici tradizionali possono avere un effetto collaterale biologico importante: eliminando i patogeni possono contemporaneamente alterare le comunità microbiche utili.
Da qui nasce un’altra strategia: ripristinare un microbioma capace di impedire al patogeno di proliferare.
Il caso più avanzato riguarda Clostridioides difficile, responsabile di infezioni intestinali che possono ripresentarsi dopo la terapia antibiotica.
La FDA ha già autorizzato prodotti basati sul microbiota per prevenire le recidive dopo trattamento antibiotico.
Il principio potrebbe progressivamente estendersi: utilizzare comunità microbiche definite, batteri ingegnerizzati o metaboliti prodotti dal microbiota per impedire la colonizzazione da parte dei patogeni.
Non sarebbe più semplicemente una terapia contro il batterio, ma una vera ecologia terapeutica dell’organismo umano.
Diagnostica rapida: sapere quale antibiotico serve prima di somministrarlo
Una parte fondamentale della rivoluzione contro l’antibiotico-resistenza non riguarda nuovi farmaci, ma la diagnostica.Ancora oggi, in numerose situazioni cliniche, il trattamento viene iniziato empiricamente prima di conoscere con precisione il microrganismo responsabile e il suo profilo di sensibilità.
Test molecolari rapidi, sequenziamento genomico, spettrometria di massa, microfluidica e algoritmi di intelligenza artificiale potrebbero ridurre drasticamente questo intervallo.
L’obiettivo è arrivare rapidamente alla risposta fondamentale: quale batterio sta causando l’infezione e a quale farmaco è realmente sensibile?
L’OMS considera proprio la carenza di strumenti diagnostici rapidi e accessibili uno dei punti critici nella strategia globale contro l’AMR. Una diagnosi ottenuta in poche ore anziché in giorni potrebbe evitare moltissime prescrizioni ad ampio spettro e permettere una terapia molto più precisa.
Il futuro probabilmente sarà una terapia combinata
La ricerca suggerisce quindi che il futuro difficilmente sarà rappresentato da un unico “super antibiotico”. Potremmo invece assistere alla nascita di una medicina delle infezioni molto più personalizzata.
Un paziente potrebbe essere sottoposto rapidamente all’identificazione molecolare del patogeno e dei suoi geni di resistenza. Sulla base del risultato potrebbe essere scelto un nuovo antibiotico, eventualmente associato a un fago, a un anticorpo, a un agente anti-biofilm o a una terapia capace di modulare il microbioma.
È un passaggio concettuale importante: dalla terapia empirica alla precision medicine dell’infezione.
La ricerca corre, ma esiste un problema economico
Rimane infine un paradosso. Abbiamo disperatamente bisogno di nuovi antibiotici, ma dal punto di vista commerciale svilupparli può essere poco attraente. Un nuovo farmaco oncologico può essere utilizzato per mesi o anni. Un antibiotico innovativo, invece, dovrebbe essere utilizzato il meno possibile e conservato soprattutto per i pazienti nei quali gli altri farmaci non funzionano.
La conseguenza è un modello economico difficile: più un nuovo antibiotico è prezioso per la società, più dovremmo limitarne il consumo.
Il rapporto OMS 2025 mostra quanto sia fragile l’ecosistema dell’innovazione: dei 232 programmi preclinici censiti, una quota enorme è sviluppata da organizzazioni molto piccole e il 94% dei prodotti proviene da Paesi ad alto reddito.
Servono quindi nuovi sistemi di finanziamento pubblico-privato e modelli economici che remunerino l’innovazione indipendentemente dal volume di antibiotici venduti.
La vera rivoluzione: non cercare soltanto antibiotici
La resistenza antimicrobica potrebbe diventare uno dei problemi sanitari determinanti dei prossimi decenni. Ma sarebbe sbagliato interpretare la situazione come una corsa ormai perduta.
La ricerca sta aprendo contemporaneamente molte strade. Nuovi antibiotici con meccanismi inediti, batteriofagi, CRISPR, peptidi antimicrobici, anticorpi monoclonali, terapie anti-virulenza, distruttori dei biofilm, microbioma, diagnostica molecolare e intelligenza artificiale stanno trasformando il modo stesso in cui immaginiamo il trattamento delle infezioni.
La questione centrale non sarà probabilmente trovare l’antibiotico definitivo, perché biologicamente è improbabile che esista. La vera innovazione sarà imparare a togliere ai batteri il vantaggio evolutivo che hanno acquisito. E per farlo potrebbe essere necessario passare dalla semplice domanda “quale antibiotico dobbiamo usare?” a una molto più sofisticata:
“qual è la strategia biologica più efficace per controllare questo specifico patogeno, in questo specifico paziente, senza alimentare la prossima resistenza?”
È su questa domanda che si sta costruendo la nuova frontiera della medicina anti-infettiva.
