Uno studio pubblicato su Advanced Science suggerisce che alcune cellule del tumore trofoblastico del sito placentare possano incorporare materiale genetico proveniente dalle cellule materne, acquisendo caratteristiche immunitarie che potrebbero favorire la progressione della malattia e la resistenza alle terapie anti-PD-1. Una scoperta che apre nuovi interrogativi sulla capacità dei tumori di modificare la propria identità biologica.
La resistenza all’immunoterapia rappresenta una delle sfide più complesse dell’oncologia contemporanea. Farmaci capaci di riattivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali hanno modificato radicalmente il trattamento di numerose neoplasie, ma non tutti i pazienti rispondono in modo duraturo. In alcuni casi il tumore, dopo una fase di remissione anche prolungata, riesce a riprendere la propria crescita.
Una ricerca pubblicata nel giugno 2026 sulla rivista scientifica Advanced Science propone un meccanismo particolarmente interessante per spiegare questo fenomeno in una rara neoplasia legata alla gravidanza: il tumore trofoblastico del sito placentare, conosciuto come Placental Site Trophoblastic Tumor (PSTT).
Il lavoro, coordinato da Kyosuke Kagami e condotto da un ampio gruppo di ricercatori giapponesi, mostra infatti che alcune cellule tumorali potrebbero incorporare geni provenienti dalle cellule materne e, attraverso questo processo, acquisire nuove funzioni di tipo immunitario.
Cos’è il tumore trofoblastico del sito placentare
Il PSTT è una forma molto rara di neoplasia trofoblastica gestazionale. Origina dai trofoblasti extravillosi, cellule embrionali che durante la gravidanza partecipano alla formazione e al funzionamento della placenta.
Queste cellule possiedono già fisiologicamente una caratteristica straordinaria: devono penetrare nei tessuti materni e rimodellare le arterie uterine senza essere eliminate dal sistema immunitario della madre, nonostante contengano anche antigeni di origine paterna. La placenta costituisce quindi un ambiente biologico nel quale i meccanismi di tolleranza immunitaria sono essenziali.
Quando queste proprietà vengono sfruttate da cellule tumorali, tuttavia, possono trasformarsi in un vantaggio per il cancro.
Il PSTT appartiene allo spettro delle neoplasie trofoblastiche gestazionali insieme, tra le altre, al coriocarcinoma e al tumore trofoblastico epitelioide. Le forme PSTT ed ETT sono particolarmente rare e possono mostrare una minore sensibilità alla chemioterapia rispetto ad altre neoplasie trofoblastiche.
L’immunoterapia contro le neoplasie trofoblastiche
Negli ultimi anni gli inibitori dei checkpoint immunitari, e in particolare i farmaci diretti contro l’asse PD-1/PD-L1, hanno aperto nuove possibilità terapeutiche anche nelle neoplasie trofoblastiche resistenti ai trattamenti convenzionali.
Il razionale biologico è particolarmente forte perché numerosi tumori trofoblastici presentano un’elevata espressione di PD-L1, una proteina utilizzata dalle cellule per ridurre l’attività dei linfociti T.
Farmaci come pembrolizumab, diretto contro PD-1, possono interrompere questo segnale inibitorio e permettere al sistema immunitario di riconoscere nuovamente le cellule tumorali.
Una revisione della letteratura sull’immunoterapia nelle neoplasie trofoblastiche ha identificato 133 pazienti trattati con diversi checkpoint inhibitors; 85 avevano raggiunto una remissione completa. I dati disponibili sono quindi promettenti, pur riferendosi a malattie rare e a casistiche ancora limitate.
Una review pubblicata nel 2026 sottolinea inoltre come gli inibitori dei checkpoint abbiano prodotto risposte complete e durature in una quota rilevante dei pazienti con forme multiresistenti, pur evidenziando la necessità di identificare meglio biomarcatori, combinazioni terapeutiche e cause della resistenza.
Ed è proprio su quest’ultimo punto che interviene il nuovo studio.
Il tumore potrebbe acquisire geni dalle cellule materne
I ricercatori hanno studiato quattro casi di PSTT capaci di produrre immunoglobuline. Tre pazienti avevano sviluppato una recidiva ed erano state trattate con pembrolizumab con una buona risposta iniziale.
Il caso che ha permesso l’analisi genetica più approfondita ha mostrato un comportamento particolarmente significativo.
Dopo diversi trattamenti e recidive, il tumore presentava molecole come CD86, PD-L1 e PD-L2, insieme alla presenza nel microambiente tumorale di cellule immunitarie positive per CTLA-4, CD8 e PD-1. Queste caratteristiche contribuirono alla decisione di utilizzare pembrolizumab.
Dopo nove cicli di trattamento, la paziente raggiunse una remissione completa, con livelli sierici di hCG non rilevabili per oltre un anno.
Successivamente, tuttavia, il tumore ricomparve nel pancreas e nel fegato, evolvendo rapidamente. L’analisi dei campioni raccolti nelle diverse fasi della malattia ha permesso agli scienziati di osservare qualcosa di insolito.
Le cellule tumorali cambiano identità
Utilizzando analisi genetiche a singola cellula e studiando specifiche varianti nucleotidiche, i ricercatori sono riusciti a distinguere il patrimonio genetico originario del tumore da sequenze provenienti dall’organismo materno.
Sono state individuate nel tumore varianti definite DNIMA – Daughter-Non-Inherited Maternal Alleles, cioè alleli materni non ereditati originariamente dalla figlia da cui derivava geneticamente il tumore.
Tra questi figuravano regioni associate alle immunoglobuline lambda e al locus HLA-DQA2.
Ancora più interessante è stata la distribuzione di questi segnali genetici. Le sequenze materne incorporate non risultavano concentrate in una singola regione, ma distribuite ampiamente sui cromosomi delle cellule tumorali. Secondo gli autori, questo schema è compatibile con il possibile coinvolgimento di fenomeni di fusione cellulare.
In altre parole, le cellule tumorali potrebbero essersi fuse con cellule dell’organismo ospite, comprese cellule appartenenti al sistema immunitario, acquisendone parte del patrimonio genetico e alcune funzioni.
Cellule tumorali con caratteristiche simili ai linfociti B
Uno degli aspetti più sorprendenti riguarda proprio la produzione di immunoglobuline. Tradizionalmente le immunoglobuline sono associate soprattutto ai linfociti B e alle plasmacellule. È però ormai noto che anche differenti tipi di cellule tumorali possono produrle.
Nel PSTT analizzato dai ricercatori, i pattern di riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline e la loro espressione aumentavano con la progressione della malattia. Parallelamente cresceva l’espressione di molecole coinvolte nella regolazione immunitaria.
Lo studio ha inoltre rilevato un incremento di TLR10 e SIGLEC10 associato all’incorporazione degli alleli materni.
L’ipotesi è quindi che, attraverso la fusione con cellule immunitarie dell’ospite, alcune cellule tumorali possano acquisire caratteristiche funzionali proprie del sistema immunitario. Non si tratterebbe semplicemente di una mutazione interna al tumore, ma di una sorta di ibridazione biologica tra cellule differenti.
Fusione cellulare: una possibile strada verso la resistenza tumorale
L’ipotesi della fusione tra cellule tumorali e leucociti non è nuova. Da tempo viene studiata come possibile meccanismo attraverso il quale il cancro potrebbe aumentare mobilità, invasività e capacità metastatica.
Dimostrare geneticamente questo fenomeno nell’organismo umano, tuttavia, è estremamente difficile.
Il lavoro pubblicato su Advanced Science fornisce evidenze genetiche che rafforzano questa possibilità nel PSTT. Gli autori sottolineano infatti che l’incorporazione diffusa di materiale genetico materno è compatibile con un processo di trasferimento mediato dalla fusione cellulare.
La conseguenza potrebbe essere importante anche dal punto di vista terapeutico. Una cellula tumorale capace di acquisire geni e funzioni provenienti dalle cellule immunitarie potrebbe sviluppare nuovi sistemi per modulare la risposta dell’organismo e sfuggire alla sorveglianza immunitaria.
Il legame con la resistenza a pembrolizumab
Nel caso maggiormente studiato, durante la progressione tumorale aumentava anche l’espressione delle molecole LILRB, recettori con importanti funzioni immunomodulatorie.
Gli autori ipotizzano quindi che il PSTT possa aver sviluppato un sistema alternativo per mantenere un ambiente immunologicamente tollerante. Questo potrebbe contribuire a spiegare un dato clinicamente rilevante: l’immunoterapia aveva inizialmente controllato efficacemente il tumore, ma successivamente la malattia era ricomparsa in forma aggressiva.
Non significa, però, che lo studio abbia dimostrato che l’acquisizione dei geni materni sia la causa certa della resistenza al pembrolizumab. La ricerca riguarda pochissimi pazienti e l’analisi genetica longitudinale approfondita è stata possibile soprattutto in un singolo caso.
È quindi più corretto parlare di un possibile nuovo meccanismo di adattamento e immunoresistenza, che dovrà essere verificato attraverso studi più ampi.
Un nuovo modo di osservare l’evoluzione del cancro
La rilevanza dello studio potrebbe andare oltre il tumore trofoblastico. Tradizionalmente l’evoluzione tumorale viene interpretata soprattutto come conseguenza dell’accumulo progressivo di mutazioni e della selezione delle cellule più adatte a sopravvivere.
La ricerca suggerisce un quadro potenzialmente ancora più dinamico. Le cellule neoplastiche potrebbero non limitarsi a modificare il proprio DNA attraverso mutazioni, ma in determinate circostanze potrebbero acquisire materiale genetico da altre cellule presenti nell’organismo, ottenendo nuove proprietà biologiche.
Se questo meccanismo venisse dimostrato anche in altri tumori, potrebbe contribuire a spiegare alcuni fenomeni di plasticità tumorale, progressione metastatica e resistenza alle terapie.
Immunoterapia sempre più efficace, ma resta il problema delle recidive
Il risultato non ridimensiona l’importanza dell’immunoterapia nelle neoplasie trofoblastiche. Al contrario, i dati clinici disponibili mostrano come gli inibitori di PD-1/PD-L1 possano rappresentare un’opzione preziosa soprattutto nelle forme resistenti alla chemioterapia.
Esistono inoltre casi documentati nei quali il trattamento con pembrolizumab ha determinato una risposta completa nel PSTT consentendo successivamente anche una gravidanza a termine.
La questione centrale diventa quindi comprendere perché alcuni tumori rimangano controllati mentre altri riescano successivamente a sfuggire alla pressione immunologica. Ed è proprio qui che la scoperta dei ricercatori giapponesi potrebbe assumere particolare importanza.
Verso nuovi biomarcatori della resistenza all’immunoterapia
Se ulteriori studi confermassero il fenomeno, la ricerca potrebbe aprire la strada alla ricerca di nuovi biomarcatori. Monitorare nel tempo le trasformazioni genetiche e immunologiche delle cellule tumorali potrebbe permettere di individuare precocemente i segnali di adattamento alla terapia.
Molecole come LILRB, TLR10 e SIGLEC10, insieme alla presenza di particolari firme genetiche acquisite, potrebbero diventare oggetto di nuovi studi per comprendere meglio la comparsa della resistenza.
L’obiettivo futuro potrebbe essere quello di affiancare agli attuali checkpoint inhibitors strategie capaci di colpire contemporaneamente differenti meccanismi di immunoevasione.
Il tumore come ecosistema in continua evoluzione
Lo studio offre infine una prospettiva più ampia sulla biologia del cancro: il tumore non è una massa geneticamente immobile, ma un ecosistema capace di interagire con le cellule circostanti e modificarsi sotto la pressione delle terapie.
Nel caso del tumore trofoblastico del sito placentare questa capacità potrebbe essere particolarmente pronunciata perché le cellule da cui origina possiedono già, per natura, sofisticati strumenti di interazione con il sistema immunitario materno.
La possibilità che queste cellule possano incorporare geni provenienti dall’ospite e utilizzarli per acquisire nuove funzioni rappresenta quindi un’importante pista di ricerca.
Comprendere questi processi potrebbe aiutare non soltanto a migliorare il trattamento delle rare neoplasie trofoblastiche gestazionali, ma anche a chiarire uno dei problemi centrali dell’oncologia moderna: come riesce un tumore, dopo essere stato apparentemente sconfitto dal sistema immunitario, a reinventarsi e tornare a crescere?
Lo studio di Kagami e colleghi non fornisce ancora una risposta definitiva, ma suggerisce che una parte della soluzione potrebbe trovarsi proprio nella straordinaria capacità delle cellule tumorali di appropriarsi delle funzioni biologiche delle cellule che le circondano.
